Galvenais >> AUTOIMŪNA >> Jauns zāļu apskats — 2022. gads

Jauns zāļu apskats — 2022. gads


US Pharm. 2022;47(10):24-30.



Jaunās molekulārās vienības (NME), kā definējusi FDA, ir jauni zāļu produkti, kuru aktīvā sastāvdaļa ir ķīmiska viela, ko pirmo reizi tirgo Amerikas Savienotajās Valstīs. Šie 2021.–2022. gadā apstiprinātie NME apraksti ( 1. TABULA ) sīki apraksta katras jaunās zāles klīniskos un farmakoloģiskos pamatprofilus, kā arī galvenos piesardzības pasākumus un brīdinājumus. Iekļauts arī īss kopsavilkums par atlasītajiem farmakokinētikas, blakusparādību, zāļu mijiedarbības un dozēšanas datiem, kas iesniegti FDA, lai atbalstītu ražotāja jauno zāļu pieteikumu. Šis pārskats ir paredzēts objektīvam, nevis vērtējošam saturam. Informācija par katru NME tika iegūta galvenokārt no avotiem, kas publicēti pirms FDA apstiprinājuma. Pieredze skaidri parāda, ka daudzi NME terapeitiskā profila aspekti netiek atklāti pirmspārdošanas klīniskajos pētījumos un parādās pēc tam, kad zāles ir lietotas plašākā populācijā. Piemēram, iepriekš neziņotas nevēlamās blakusparādības dažiem NME kļūst acīmredzamas vairāku gadu laikā pēc to tirdzniecības. Daži NME galu galā var iegūt vismaz vienu melnās kastes brīdinājumu par nopietnām zāļu blakusparādībām vai tiek izņemti no tirgus drošības apsvērumu dēļ, kas netika atzīti apstiprināšanas laikā. Tāpēc, lai gan šis pārskats piedāvā ievadu dažām jaunām zālēm, ir svarīgi, lai praktiķi būtu informēti par izmaiņām to terapeitiskajos profilos, kā ziņots farmācijas literatūrā un pacientiem.



Tralokinumab-ldrm (Adbry, LEO)

Indikācijas un klīniskais profils 1.2 : FDA apstiprināja tralokinumab-ldrm vidēji smaga līdz smaga atopiskā dermatīta (AD) ārstēšanai pieaugušajiem, kuru slimība nav labi kontrolēta ar lokāliem medikamentiem vai ja šīs terapijas nav ieteicamas. AD, pazīstams arī kā atopiskā ekzēma , ir hroniska recidivējoša iekaisīga ādas slimība, kam raksturīga sausa āda, nieze (īpaši naktīs) un sarkani līdz brūnganpelēki plankumi uz dažādām ķermeņa daļām. Industriāli attīstītajās valstīs AD sastopamība ir palielinājusies gandrīz trīs reizes, skarot aptuveni 15–20% bērnu un 1–3% pieaugušo visā pasaulē. Tralokinumab-ldrm, pirmais bioloģiskais līdzeklis, kas apstiprināts AD ārstēšanai, darbojas, inhibējot interleikīnu (IL)-13, kas ir galvenais iekaisuma mediators šajā slimībā. Tralokinumab-ldrm var lietot kopā ar lokāliem kortikosteroīdiem vai bez tiem.



Šīs zāles tika apstiprinātas, pamatojoties uz efektivitātes un drošības rezultātiem, kas iegūti trīs dubultmaskētos, placebo kontrolētos, daudznacionālos III fāzes pētījumos (ECZTRA 1, ECZTRA 2 un ECZTRA 3), kuros piedalījās vairāk nekā 1500 pieauguši pacienti. Pacienti saņēma tralokinumab-ldrm 300 mg injekcijas katru otro nedēļu atsevišķi vai kopā ar lokāliem kortikosteroīdiem. Primārie mērķa kritēriji bija pētnieka globālā novērtējuma rezultāts 0 vai 1 (IGA 0/1) 16. nedēļā un ³75% uzlabojums ekzēmas apgabalā un smaguma indeksā (EASI 75) 16. nedēļā. Pacienti, kas sasniedza IGA 0/1 un/vai EASI 75 ar tralokinumab-ldrm 16. nedēļā tika atkārtoti randomizēti tralokinumab-ldrm ik pēc 2 vai 4 nedēļām vai placebo līdz 36 nedēļām. 16. nedēļā vairāk tralokinumaba ldrm pacientu nekā placebo pacienti sasniedza IGA 0/1 (38,9% pret 26,2%) un EASI 75 (56,0% pret 35,7%). No 16. nedēļas atbildes reakcijas 89,6% un 92,5% no tiem, kuri tika ārstēti ar tralokinumab-ldrm ik pēc 2 nedēļām un 77,6% un 90,8% no tiem, kuri tika ārstēti ar tralokinumab-ldrm ik pēc 4 nedēļām, saglabāja IGA 0/1 un EASI. 75 32. nedēļā. Pacientiem, kuri nesasniedza IGA 0/1 un EASI 75 ar tralokinumab-ldrm 16. nedēļā, attiecīgi 30,5% un 55,8% sasniedza šos mērķa punktus 32. nedēļā.

Farmakoloģija un farmakokinētika 1.2 : Tralokinumab-ldrm ir cilvēka imūnglobulīna (Ig) G4 monoklonāla antiviela, kas specifiski saistās ar cilvēka IL-13 un kavē tā mijiedarbību ar šī receptora alfa-1 un alfa-2 apakšvienībām. IL-13, citokīns, ko parasti ražo 2. tipa imūnreakcija, veicina proinflammatorisku citokīnu, kemokīnu un IgE izdalīšanos, kas saistīti ar AD.

Tiek lēsts, ka tralokinumaba-ldrm absolūtā biopieejamība ir 76% ar laiku līdz maksimālajai koncentrācijai plazmā (T maks ) 5 līdz 8 dienas pēc ievadīšanas. Tiek lēsts, ka izkliedes tilpums ir 4,2 l. Tralokinumab-ldrm, šķiet, tiek pakļauts peptīdu metabolismam. Tā pussabrukšanas periods ir 3 nedēļas, un tiek lēsts, ka sistēmiskais klīrenss ir 0,149 l/dienā.



Blakusparādības un zāļu mijiedarbība 1.2 : Biežas blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot tralokinumab-ldrm klīnisko pētījumu laikā, bija eozinofilija, acu un plakstiņu iekaisums, augšējo elpceļu infekcijas un reakcijas injekcijas vietā. Pacientiem ieteicams ziņot savam veselības aprūpes speciālistam par acu simptomiem, kas parādās vai pasliktinās, piemēram, konjunktivītu vai keratītu. Ir notikušas nopietnas paaugstinātas jutības reakcijas, tostarp anafilakse, un angioneirotiskā tūska, kuru dēļ bija jāpārtrauc zāļu lietošana. Tralokinumab-ldrm var apdraudēt antihelmintu terapijas efektivitāti; tādēļ to nedrīkst uzsākt vai turpināt pacientiem ar helmintu infekciju vai tiem, kuri inficējas ārstēšanas laikā. Tralokinumab-ldrm terapijas laikā jāizvairās no dzīvu vakcīnu lietošanas.

Runājot par zāļu mijiedarbību, neliels klīnisks pētījums, kurā tika novērtēta tralokinumaba-ldrm ietekme uz midazolāma (CYP3A4 substrāts), varfarīna (CYP2C9 substrāts), omeprazola (CYP2C19 substrāts), metoprolola (CYP2D6 substrāts (C substrāts) un kofeīna2 substrāts) un kofeīna2 substrāts. nav būtisku ekspozīcijas izmaiņu (AUC vai C maks ) CYP450 substrātu pēc vairākkārtējas tralokinumaba lietošanas, salīdzinot ar tralokinumab-ldrm, kas tika lietots atsevišķi.

Devas un ievadīšana 1.2 : Tralokinumab-ldrm ir pieejams 150 mg/ml pilnšļircē subkutānai injekcijai. Ieteicamā sākotnējā deva ir 600 mg (četras 150 mg injekcijas), kam seko 300 mg (divas 150 mg injekcijas), ko ievada katru otro nedēļu. Pēc 16 ārstēšanas nedēļām var apsvērt 300 mg devu ik pēc 4 nedēļām pacientiem, kuru ķermeņa masa ir <100 kg un kuriem āda kļūst skaidra vai gandrīz dzidra. Visas vecumam atbilstošās vakcinācijas, kā ieteikts pašreizējās imunizācijas vadlīnijās, ir jāpabeidz pirms ārstēšanas uzsākšanas.



Anifrolumab-fnia (Saphnelo, AstraZeneca)

Indikācijas un klīniskais profils 3.4 : Anifrolumab-fnia ir I tipa interferona (IFN) receptoru antagonists, kas apstiprināts vidēji smagas līdz smagas sistēmiskas sarkanās vilkēdes (SLE) ārstēšanai pieaugušajiem, kuri saņem standarta terapiju. Anifrolumab-fnia drošība un efektivitāte tika noteikta trīs daudznacionālos, placebo kontrolētos klīniskos pētījumos: MUSE, TULIP-1 un TULIP-2. MUSE bija II fāzes pētījums, kura primārie mērķa kritēriji ietvēra SLE atbildes reakcijas indeksa (SRI-4) novērtēšanu un ilgstošu perorālo kortikosteroīdu (OCS) samazināšanos, ko noteica 24. nedēļā. Kopumā 305 pacienti tika randomizēti 1:1:1, lai saņemtu anifrolumabu. -fnia 300 mg, anifrolumab-fnia 1000 mg vai placebo. III fāzes TULIP-1 un TULIP-2 pētījumos primārais rezultāts bija slimības aktivitātes uzlabošanās, kas tika novērtēta 52. nedēļā, mērot ar SRI-4 TULIP-1 un Britu salu vilkēdes novērtēšanas grupā, pamatojoties uz salikto vilkēdes novērtējumu (BICLA) TULPE-2. TULIP-1 un TULIP-2 sekundārie rezultāti ietvēra OCS samazināšanos, ādas SLE aktivitātes uzlabošanos un uzliesmojumu biežumu.

BICLA atbildes reakcijas rādītāji 52. nedēļā tika ziņots visos trīs pētījumos, bet tie bija primārie mērķa kritēriji tikai TULIP-2. Atbildes rādītāja atšķirība bija 28,8% MUSE, 17% TULIP-1 un 16,3% TULIP-2. SRI-4 atbildes reakcijas rādītāji 52. nedēļā bija 24% MUSE, 6% TULIP-1 un 18,2% TULIP-2. Anifrolumab-fnia neuzrādīja statistiski nozīmīgu atšķirību atbildes biežumā TULIP-1.



Farmakoloģija un farmakokinētika 3.4 : Anifrolumab-fnia ir imūnglobulīna (Ig) G1-kappa monoklonāla antiviela, kas saistās ar I tipa IFN receptora (IFNAR1) 1. apakšvienību, inhibējot tā aktivitāti. I tipa IFN aktivitātes samazināšanās samazina to lomu SLE patoģenēzē. Anifrolumab-fnia darbojas arī, lai internalizētu IFNAR1, samazinot pieejamos receptorus. Šie darbības mehānismi samazina iekaisumu un imunoloģiskos procesus, kas veicina SLE patoloģiju.

Anifrolumab-fnia uzrāda nelineāru farmakokinētiku devu diapazonā no 100 mg līdz 1000 mg ik pēc 4 nedēļām, kā rezultātā palielinās AUC iedarbība, palielinoties devai. Tiek lēsts, ka izkliedes tilpums tipiskam SLE pacientam (69,1 kg) ir 6,23 l. Pamatojoties uz standarta devu, anifrolumab-fnia 300 mg IV ik pēc 4 nedēļām tika lēsts kā 0,193 l/dienā.



Blakusparādības un zāļu mijiedarbība 3.4 : Biežākās (>10%) nevēlamās blakusparādības, lietojot anifrolumab-fnia, bija infekcijas (70% pacientu), tostarp gripa, urīnceļu infekcija, tuberkuloze, bronhīts un (34% biežums) augšējo elpceļu infekcijas (t.i., nazofaringīts, faringīts). un sinusīts). Nopietnu infekciju biežums ārstēšanas laikā bija 5%. Pašlaik dati par anifrolumab-fnia lietošanu cilvēka grūtniecības laikā ir ierobežoti un nav pietiekami, lai informētu par ar zālēm saistīto nopietnu iedzimtu defektu, spontāna aborta vai nelabvēlīgu mātes vai augļa iznākumu risku. Ir zināms, ka grūtniecības progresēšanas laikā monoklonālās IgG antivielas tiek aktīvi transportētas cauri placentai; tādēļ augļa iedarbība uz anifrolumab-fnia var būt lielāka trešajā trimestrī.

Vienīgā ziņotā kontrindikācija, lietojot anifrolumab-fnia, ir smaga paaugstināta jutība (piemēram, anafilakse) pret anifrolumabu vai jebkuru tā sastāva sastāvdaļu. Klīniski nozīmīgas nevēlamās blakusparādības ir nopietnas infekcijas, paaugstinātas jutības reakcijas, tostarp anafilakse, un ļaundabīgi audzēji. Līdz šim oficiāli zāļu mijiedarbības pētījumi nav veikti.



Devas un ievadīšana 3.4 : Anifrolumab-fnia tiek piegādāts kā vienas devas flakons, kas satur 300 mg/2 ml (150 mg/ml). Ieteicamā deva ir 300 mg, ko ievada IV infūzijas veidā 30 minūšu laikā. Pirms ievadīšanas anifrolumab-fnia jāatšķaida ar 0,9% nātrija hlorīda injekciju, USP, izmantojot aseptisku tehniku. No 100 ml infūzijas maisa tiek izņemts 2 ml tilpums 0,9% nātrija hlorīda injekcijas, un, viegli samaisot, pievieno 2 ml anifrolumab-fnia, lai kopējais tilpums būtu 100 ml. Infūzijas šķīdums jāievada tūlīt pēc pagatavošanas 30 minūšu laikā caur infūzijas līniju, kurā ir sterils 0,2 vai 0,22 mikronu iebūvēts filtrs ar zemu olbaltumvielu saistīšanu. Pēc infūzijas pabeigšanas caurule ir jāizskalo ar 25 ml 0,9% nātrija hlorīda injekcijas, USP.

Daridoreksants (Quviviq, Idorsija)

Indikācijas un klīniskais profils 5.6 : Daridoreksants tika apstiprināts pieaugušo bezmiega ārstēšanai, kam raksturīgas grūtības ar aizmigšanu un/vai miega uzturēšanu. Bezmiegs, visizplatītākais miega traucējums (kas rodas vairāk nekā 30% ASV pieaugušo), tiek definēts kā grūtības iegūt pietiekamu miegu un neapmierinātība ar miegu kopā ar ievērojamu negatīvu ietekmi uz dienas funkciju. Par hronisku bezmiegu uzskata grūtības uzsākt un/vai uzturēt miegu vismaz 3 naktis nedēļā vismaz 3 mēnešus. Bezmiegs, kas, šķiet, rodas no pārmērīgas to smadzeņu zonu aktivitātes, kas saistītas ar nomodu, būtiski ietekmē slimnieka garastāvokli, enerģijas līmeni un spēju koncentrēties. Turklāt ilgstošs bezmiegs ir saistīts ar nopietniem veselības stāvokļiem, piemēram, psihiskiem traucējumiem, sirds un asinsvadu slimībām, 2. tipa cukura diabētu, vielu lietošanu un demenci.

Daridoreksanta efektivitāte tika novērtēta divos vienādi randomizētos, daudzcentru, placebo kontrolētos pētījumos: 1. un 2. pētījumā. Kopā 1854 subjekti ar bezmiegu, kā noteikts Psihisko traucējumu diagnostikas un statistikas rokasgrāmata , 5. izdevums, saņēma daridoreksantu vai placebo vienu reizi dienā vakarā 3 mēnešus. 1. pētījumā 930 subjekti saņēma 25 mg daridoreksantu, 50 mg daridoreksantu vai placebo; 2. pētījumā 924 subjekti saņēma 25 mg daridoreksantu, 10 mg daridoreksantu vai placebo. 3 mēnešu ārstēšanas perioda beigās abos pētījumos bija iekļauts 7 dienu placebo izbeigšanās periods, pēc kura subjekti varēja iesaistīties pagarinājuma pētījumā. Kopumā 600 subjekti tika ārstēti vismaz 6 mēnešus; no tiem 373 tika ārstēti vismaz 12 mēnešus. Primārie efektivitātes mērķa kritēriji abos pētījumos bija latentuma izmaiņas no sākotnējā stāvokļa uz 1. un 3. mēnesi līdz pastāvīgam miegam (LPS, laiks līdz miega indukcijai) un pamošanās pēc aizmigšanas (WASO, miega uzturēšana), objektīvi mērot ar polisomnogrāfiju miega laboratorijā. 1. pētījumā 25 mg daridoreksanta un 50 mg daridoreksanta 1. un 3. mēnesī tika novēroti statistiski nozīmīgi uzlabojumi salīdzinājumā ar placebo LPS un WASO un pašu ziņotā kopējā miega laika (sTST) ziņā 1. un 3. mēnesī. 50 mg deva arī uzrādīja būtisku dienas laika samazināšanos. miegainība salīdzinājumā ar placebo — ko mēra ar miegainības domēna rādītāju no bezmiega dienas simptomu un ietekmes anketas 7. — 1. un 3. mēnesī, galvenais sekundārais mērķa kritērijs. 2. pētījumā 25 mg deva uzrādīja statistiski nozīmīgu WASO un sTST uzlabojumu salīdzinājumā ar placebo 1. un 3. mēnesī, bet 10 mg deva neuzrādīja.

Farmakoloģija un farmakokinētika 5.6 : Oreksīns A un oreksīns B ir neiropeptīdi, ko izdala neironi, galvenokārt sānu hipotalāmā. Šie neiropeptīdi izraisa to iedarbību, saistoties ar diviem ar G-proteīnu saistītiem receptoriem (GPCR) un aktivizējot tos: 1. tipa oreksīna receptorus un 2. tipa oreksīna receptorus (OX1R, OX2R). Oreksīna receptoru ceļiem ir būtiska regulējoša loma daudzos fizioloģiskos procesos, tostarp miega un nomoda ritmā. Daridoreksants ( 1. ATTĒLS ) ir benzimidazola pirolidīns, kas paredzēts, lai darbotos kā dubults antagonists OX1R un OX2R, tādējādi nomācot oreksīna A un oreksīna B pamošanos veicinošo aktivitāti.

Daridoreksanta perorālā bioloģiskā pieejamība ir 62%, un maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 1 līdz 2 stundu laikā (T maks ). Daridoreksanta izkliedes tilpums ir 31 l, un tas 99,7% saistās ar plazmas olbaltumvielām. Daridoreksants tiek pakļauts plašam metabolismam, galvenokārt ar CYP3A4 (89%). Primārais izdalīšanās ceļš ir ar izkārnījumiem (57%); mazāka daļa izdalās ar urīnu (28%), galvenokārt metabolītu veidā. Daridoreksanta terminālais pusperiods ir aptuveni 8 stundas. Daridoreksanta ātrā uzsūkšanās miega sākumā, kā arī tā klīrensa profils, kas nodrošina 80% izvadīšanu pēc nakts miega, var samazināt atlikušās sekas.

Blakusparādības un zāļu mijiedarbība 5.6 : Klīniskajos pētījumos biežākās ar daridoreksantu saistītās nevēlamās blakusparādības (>5% un lielākas nekā placebo) bija galvassāpes un miegainība vai nogurums. Produkta etiķetē ir arī brīdinājums par depresijas un pašnāvības domu saasināšanos, kā arī sarežģītu miega uzvedību, tostarp staigāšanu miegā, braukšanu miegā un citu darbību veikšanu, kamēr neesat pilnībā nomodā (piemēram, ēdiena gatavošana/ēšana, tālruņa zvanīšana, sekss). . Pacientiem nekavējoties jāsazinās ar savu veselības aprūpes sniedzēju, ja viņiem rodas kāda no šīm blakusparādībām. Pacientam aizmiegot vai pamostoties, var rasties halucinācijas un miega paralīze (īslaicīga nespēja kustēties vai runāt), kas ilgst līdz pat vairākām minūtēm. Daridoreksants ir kontrindicēts pacientiem ar narkolepsiju.

Nav pieejami dati par daridoreksanta lietošanu grūtniecēm, lai noteiktu ar zālēm saistītu nopietnu iedzimtu defektu, spontāno abortu vai citu nelabvēlīgu mātes vai augļa iznākumu risku. Dzīvnieku reprodukcijas pētījumos daridoreksants neizraisīja toksisku ietekmi uz augli, lietojot devas, kas astoņas līdz desmit reizes pārsniedza maksimālo ieteicamo devu cilvēkam. Nav datu par daridoreksanta klātbūtni mātes pienā, ietekmi uz zīdaini, kas baro bērnu ar krūti, vai ietekmi uz piena ražošanu, taču zāles un tās metabolīti tika konstatēti laktējošu grauzēju pienā. Tādēļ zīdaiņiem, kas potenciāli pakļauti daridoreksantam ar mātes pienu, ir jāuzrauga pārmērīga sedācija. Daridoreksants ir federāli kontrolēta viela, jo to var ļaunprātīgi izmantot un tas var izraisīt atkarību.

Devas un ievadīšana 5.6 : Daridorexant tiek piegādāts kā 25 mg un 50 mg apvalkotās tabletes iekšķīgai lietošanai. Ieteicamā deva ir 25–50 mg vienu reizi naktī, lietojot 30 minūtes pirms gulētiešanas un vismaz 7 stundas pirms plānotās pamošanās. Laiks iemigt var aizkavēties, ja daridoreksantu lieto ēdienreizes laikā vai drīz pēc tās. Daridorexant nedrīkst lietot kopā ar citiem centrālo nervu sistēmu nomācošiem līdzekļiem vai alkoholu. Pacienti arī jāiesaka izvairīties no transportlīdzekļu vadīšanas, smago mehānismu apkalpošanas vai jebkādu darbību veikšanas, kas prasa skaidru domāšanu, vienlaikus izjūtot zāļu iedarbību. Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem maksimālā ieteicamā deva ir 25 mg ne vairāk kā vienu reizi naktī. Daridorexant nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Jāizvairās no vienlaicīgas daridoreksanta lietošanas ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, un deva jāierobežo līdz 25 mg pacientiem, kuri vienlaikus ārstē ar vidēji smagiem CYP3A4 inhibitoriem. Jāizvairās arī no vienlaicīgas daridoreksanta lietošanas ar vidēji spēcīgiem vai spēcīgiem CYP3A4 induktoriem.

Aducanumab-avwa (Aduhelm, Biogen)

Indikācijas un klīniskais profils 7.8 : Aducanumab-avwa ir uz amiloīdu beta (AB) vērsta antiviela, kas indicēta Alcheimera slimības ārstēšanai, un tā ir pirmā jaunā šīs slimības ārstēšanas metode kopš 2003. gada. Apstiprinājums tika piešķirts saskaņā ar paātrināto apstiprināšanas procesu, ko izmanto zālēm, kas nodrošina nozīmīgu terapeitiskās priekšrocības salīdzinājumā ar esošajām ārstēšanas metodēm nopietnas vai dzīvībai bīstamas slimības gadījumā. Šīs indikācijas turpmāka apstiprināšana ir atkarīga no klīniskā ieguvuma pārbaudes apstiprinošos pētījumos. Alcheimera slimība, neatgriezenisks, novājinošs un progresējošs smadzeņu darbības traucējums, kas skar 6,2 miljonus amerikāņu, lēnām grauj atmiņu, domāšanu un galu galā arī spēju veikt pat vienkāršus uzdevumus. Lai gan nav pilnībā zināms, kas to izraisa, Alcheimera slimību raksturo izmaiņas smadzenēs, tostarp amiloīda plāksnes un neirofibrilāri (tau) samezglojumi, kas izraisa neironu zudumu kritiskajos smadzeņu reģionos, kas regulē atmiņu un domāšanu. Pašlaik pieejamās terapijas ārstē tikai slimības simptomus, bet aducanumab-avwa ir pirmais līdzeklis, kas ir vērsts uz iespējamo Alcheimera slimības procesu un maina to.

Paātrināta aducanumab-avwa apstiprināšana balstījās uz rezultātiem no trim dubultmaskētiem, placebo kontrolētiem, devu diapazona pētījumiem, kuros kopumā bija iekļauti 3482 pacienti ar viegliem kognitīviem traucējumiem vai vieglu Alcheimera slimības demences stadiju. Pētījumos, kas pazīstami kā EMERGE (1. pētījums), ENGAGE (2. pētījums) un PRIME (3. pētījums), izmantoja pozitronu emisijas tomogrāfiju, lai kvantitatīvi noteiktu AB aplikumu smadzeņu reģionos, kas saistīti ar Alcheimera slimības patoloģiju, salīdzinājumā ar smadzeņu reģioniem, kas nav saistīti ar šo slimību. Pacientiem, kuri saņēma aducanumab-avwa, novēroja ievērojamu no devas un laika atkarīgu AB aplikuma samazināšanos (59%-71% pētījumos), turpretim kontrolēm AB aplikuma samazināšanās nebija. Līdz šim nav datu par drošību vai efektivitāti, lai sāktu ārstēšanu ar aducanumab-avwa Alcheimera slimības agrākās vai vēlākās stadijās.

Farmakoloģija un farmakokinētika 7.8 : Aducanumab-avwa ir cilvēka imūnglobulīna-gamma (IgG) 1 monoklonāla antiviela, kas spēj šķērsot hematoencefālisko barjeru, lai selektīvi mērķētu un saistītu agregētos šķīstošos oligomērus un nešķīstošās šķiedru konformācijas smadzenēs AB plāksnēs. Bioķīmiskie pētījumi ir parādījuši, ka aducanumab-avwa selektīvi saistās ar lineāru epitopu, ko veido AB aminoskābes 3 līdz 7, tādējādi samazinot mijiedarbību ar citiem proteīniem. Pamatojoties uz vāju monovalento afinitāti, ātru saistīšanās kinētiku un spēcīgu aviditāti attiecībā uz ar epitopiem bagātiem agregātiem, ir pierādīts, ka aducanumab-avwa atšķir AB monomērus un oligomērus vai fibrilārus agregātus.

Aducanumab-avwa līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta pēc 16 nedēļām, atkārtoti lietojot ik pēc 4 nedēļām. Maksimālā koncentrācija (C maks ), minimālā koncentrācija (C min ), un laukums zem plazmas koncentrācijas un laika līknes pie līdzsvara stāvokļa pieauguma proporcionāli devai standarta devu diapazonā (1-10 mg/kg ik pēc 4 nedēļām). Aprēķinātais izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī ir 9,6 l. Līdzīgi kā endogēnais IgG, tiek pieņemts, ka aducanumab-avwa tiek hidrolizēts par maziem peptīdiem un galu galā aminoskābēm, izmantojot proteīnu kataboliskos ceļus. Aducanumab-avwa terminālais pusperiods ir aptuveni 25 dienas. Nav ziņots par pētījumiem, kas novērtētu farmakokinētiku pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem, taču nav sagaidāms, ka zāles izdalīsies caur nierēm vai metabolismu aknās. Ķermeņa svara, vecuma, dzimuma un rases atšķirības var izraisīt zāļu iedarbības izmaiņas, taču netika konstatēta būtiska ietekme uz klīnisko reakciju.

Blakusparādības un zāļu mijiedarbība 7.8 : Visbiežāk ziņotās aducanumab-avwa nevēlamās blakusparādības ir ar amiloīdu saistītas attēlveidošanas anomālijas (ARIA); galvassāpes; kritieni; caureja; un apjukums, dezorientācija un izmainīts garīgais stāvoklis. Produkta etiķetē ir brīdinājums par ARIA, kas visbiežāk izpaužas kā īslaicīgs smadzeņu daļu pietūkums; šis efekts parasti izzūd laika gaitā un nav zināms, ka tas izraisa simptomus. Tomēr daži pētījuma pacienti ar ARIA ziņoja par galvassāpēm, apjukumu, reiboni, redzes izmaiņām vai sliktu dūšu, ko attiecināja uz aducanumab-avwa. Retos gadījumos aducanumab-avwa lietošana ir saistīta ar paaugstinātas jutības reakcijām, tostarp angioneirotisko tūsku un nātreni.

Devas un ievadīšana 7.8 : Aducanumab-avwa tiek piegādāts kā konservantus nesaturošs, sterils šķīdums IV injekcijām vienas devas flakonos pa 170 mg/1,7 ml (100 mg/ml) un 300 mg/3 ml (100 mg/ml). Pēc sākotnējās titrēšanas (vairāk nekā 6 nedēļas) ieteicamā deva ir 10 mg/kg IV infūzijas veidā aptuveni 1 stundas laikā ik pēc 4 nedēļām ar vismaz 21 dienas intervālu. Sākotnējā titrēšana ietver 1 mg/kg devu ievadīšanu 1. un 2. infūzijai; 3 mg/kg devas 3. un 4. infūzijai; un 6 mg/kg devas 5. un 6. infūzijām. Devas pielāgošana nieru vai aknu darbības traucējumu gadījumā nav paredzēta.

Otesekonazols (Vivjoa, Mycovia)

Indikācijas un klīniskais profils 9.10 : Otesekonazols ir pirmais un vienīgais medikaments, kas īpaši paredzēts atkārtotas vulvovaginālās kandidozes (RVVC) biežuma samazināšanai sievietēm, kurām anamnēzē ir RVVC un kurām nav reproduktīvā potenciāla. Tās lietošana ir kontrindicēta grūtniecēm un sievietēm zīdīšanas laikā. RVVC, plaši pazīstama kā hroniska rauga infekcija, tiek definēta kā trīs vai vairākas simptomātiskas akūtas rauga infekcijas epizodes 12 mēnešu laikā. Simptomi ir maksts nieze, dedzināšana, kairinājums un iekaisums, un dažiem pacientiem rodas patoloģiski izdalījumi no maksts un sāpīga urinēšana vai dzimumakts. Tiek lēsts, ka 75% pieaugušo sieviešu dzīves laikā būs vismaz viena rauga infekcija, un aptuveni 50% piedzīvos recidīvu; no šīm sievietēm līdz 90% attīstīsies RVVC. FDA piešķīra otesekonazolam Fast-Track un Qualified Infectious Disease Product apzīmējumus.

Otesekonazols tika apstiprināts, pamatojoties uz efektivitātes datiem no trim III fāzes klīniskajiem pētījumiem, kuros piedalījās 875 pacienti no 232 vietām 11 valstīs. Divos globālajos VIOLET pētījumos 93% līdz 96% sieviešu ar RVVC, kuras saņēma otesekonazolu, 48 nedēļu uzturēšanas periodā nebija recidīvu; turpretim 57% līdz 61% placebo saņēmēju nebija recidīvu. ASV veiktajā ultraVIOLET pētījumā 89,7% sieviešu ar RVVC, kuras saņēma otesekonazolu, izzuda sākotnējā rauga infekcija un 50 nedēļu uzturēšanas periodā nebija recidīva, savukārt 57,1% sieviešu, kuras saņēma flukonazolu un placebo, recidīvs nebija.

Farmakoloģija un farmakokinētika 9.10 : Otesekonazols ( 2. ATTĒLS ) ir jauns tetrazola pretsēnīšu atvasinājums, kas inhibē 14-alfa-demetilāzi (CYP51), sēnīšu enzīmu, kas katalizē būtiskā sēnīšu sterīna ergosterola biosintēzes sākumu. Turklāt 14-alfa-demetilāzes inhibīcija izraisa 14-metilēto sterīnu uzkrāšanos, kas ir toksiski sēnītēm. Tā kā tā struktūrā ir iekļauta tetrazola metālu saistoša grupa, otesekonazolam ir samazināta afinitāte pret cilvēka CYP enzīmiem un, iespējams, labāki blakusparādību un zāļu mijiedarbības profili.

Laiks līdz otesekonazola maksimālās koncentrācijas plazmā sasniegšanai ir robežās no 5 līdz 10 stundām. Lietojot kopā ar treknu un kaloriju maltīti, C maks un AUC 0-72h attiecīgi par 45% un 36%, taču būtiskas atšķirības netika novērotas, lietojot maltīti ar zemu tauku saturu un zemu kaloriju daudzumu. Otesekonazola izkliedes tilpums ir aptuveni 423 l, un zāles saistās ar plazmas olbaltumvielām >99%. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka otesekonazola iedarbība maksts audos ir salīdzināma ar plazmas iedarbību. Otesekonazols netiek pakļauts nozīmīgam metabolismam. Apmēram 56% no perorālās devas izdalās ar fekālijām, izdaloties ar žulti, un 26% izdalās ar urīnu. Otesekonazola vidējais terminālais pusperiods ir aptuveni 138 dienas.

Blakusparādības un zāļu mijiedarbība 9.10 : Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības bija galvassāpes un slikta dūša, kas radās attiecīgi 7,4% un 3,6% pētījuma dalībnieku. Blakusparādības, par kurām ziņots <2% pacientu klīniskajos pētījumos, bija dispepsija, karstuma viļņi, dizūrija, reproduktīvās sistēmas traucējumi (menorāģija, metrorāģija, vulvovagināls kairinājums) un paaugstināts kreatīna fosfokināzes līmenis asinīs. Pētījumos ar dzīvniekiem tika konstatēts, ka otesekonazols kaitē auglim; tādēļ tas ir kontrindicēts sievietēm ar reproduktīvo potenciālu, kā arī grūtniecēm un sievietēm zīdīšanas laikā, jo tas var apdraudēt augli vai zīdaini, kas baro bērnu ar krūti. Otesekonazols ir kontrindicēts arī pacientiem ar zināmu paaugstinātu jutību pret zālēm.

Otesekonazols ir krūts vēža rezistences proteīna (BCRP) inhibitors, un vienlaicīga lietošana ar BCRP substrātiem, piemēram, rosuvastatīnu, var palielināt substrāta iedarbību, palielinot ar šiem līdzekļiem saistīto blakusparādību risku. Tādēļ, ja to lieto vienlaikus ar otesekonazolu, ieteicams lietot mazākās efektīvās BCRP substrāta sākuma un uzturošās devas, un pacients jāuzrauga, vai nerodas blakusparādības.

Devas un ievadīšana 9.10 : Otesekonazols ir pieejams kā 150 mg cietās želatīna kapsulas iekšķīgai lietošanai. Ir divas ieteicamās dozēšanas shēmas: 1) tikai otesekonazols un 2) otesekonazols un flukonazols. Produkta etiķetē ir sniegti detalizēti šo shēmu dozēšanas grafiki. Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem vai viegliem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav ieteicama; tomēr otesekonazolu neiesaka lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai nieru slimību beigu stadijā (ar dialīzi vai bez tās), kā arī pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem.

ATSAUCES

1. Adbry (tralokinumab-ldrm) lietošanas instrukcija. Medisona, NJ: LEO Pharma Inc; 2022. gada jūlijs.
2. Wollenberg A, Howell MD, Guttman-Yassky E, et al. Atopiskā dermatīta ārstēšana ar tralokinumabu, anti-IL-13 mAb. J Allergy Clin Immunol . 2019;143(1):135-141.
3. Saphnelo (anifrolumab-fnia) lietošanas instrukcija. Vilmingtona, DE: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; 2022. gada jūlijs.
4. Anifrolumabs: informācija par zālēm. Atjaunināts. Waltham, MA: UpToDate; 2022. www.uptodate.com. Accessed June 28, 2022.
5. Quviviq (daridorexant) lietošanas instrukcija. Radnor, PA: Idorsia Pharmaceuticals US Inc; 2022. gada aprīlis.
6. Markham A. Daridorexant: pirmais apstiprinājums. Narkotikas . 2022;82(5):601-607.
7. Aduhelm (aducanumab-avwa) lietošanas instrukcija. Kembridža, MA: Biogen Inc; 2021. gada jūnijs.
8. Sevigny J, Chiao P, Williams L u.c. Aducanumabs (BIIB037), anti-amiloīda beta monoklonāla antiviela, pacientiem ar prodromālu vai vieglu Alcheimera slimību: randomizēta, dubultmaskēta, placebo kontrolēta 1.b fāzes pētījuma pagaidu rezultāti. Alz demenci . 2015; 11 (7 suppl 6):P277.
9. Vivjoa (otesekonazola) lietošanas instrukcija. Durham, NC: Mycovia Pharmaceuticals, Inc; 2022. gada aprīlis.
10. Sobel JD, Nyirjesy P. Oteseconazole: progress recidivējošas vulvovaginālās kandidozes ārstēšanā. Nākotnes mikrobiols . 2021;16(18):1453-1461.

Šajā rakstā ietvertais saturs ir paredzēts tikai informatīviem nolūkiem. Saturs nav paredzēts, lai aizstātu profesionālu padomu. Paļaušanās uz jebkādu informāciju, kas sniegta šajā rakstā, ir tikai un vienīgi jūsu pašu risks.