Galvenais >> DIABĒTS >> Potenciāls līdzeklis 1. tipa cukura diabēta aizkavēšanai

Potenciāls līdzeklis 1. tipa cukura diabēta aizkavēšanai


US Pharm. 2022;47(11):24-26.



KOPSAVILKUMS: 1. tipa cukura diabēts (T1DM), autoimūna slimība, skar vairāk nekā 1 miljonu cilvēku Amerikas Savienotajās Valstīs, un aptuveni 50% no šiem pacientiem attīstīsies komplikācijas, kas saistītas ar paaugstinātu glikozes līmeni asinīs. Pašlaik nav FDA apstiprinātu terapiju, lai aizkavētu T1DM rašanos vai progresēšanu; tomēr teplizumabu — monoklonālu antivielu, kas ir pierādījusi efektivitāti klīniskajos pētījumos — pārskata FDA. Ja tas tiks apstiprināts, teplizumabs kļūs par pirmo slimību modificējošu terapiju T1DM ārstēšanai. Pateicoties to augstajai pieejamībai pacientiem, farmaceiti varētu iesaistīties to pacientu agrīnā identificēšanā, kuriem šī līdzekļa lietošana būtu visizdevīgākā.



Cukura diabēts, hronisks veselības stāvoklis, kas pasliktina to, kā organisms pārvērš cukuru enerģijā, skar vairāk nekā 37 miljonus cilvēku Amerikas Savienotajās Valstīs. 1 Ir trīs galvenie diabēta veidi: 1. tipa cukura diabēts (T1DM), 2. tipa cukura diabēts (T2DM) un gestācijas diabēts (GDM). T1DM rodas, ja organisma insulīnu ražojošām šūnām (beta šūnām) uzbrūk T šūnas, izmantojot autoimūnu procesu. Insulīns, hormons, ko ražo organisma aizkuņģa dziedzera beta šūnas, ir nepieciešams, lai glikozi pārvērstu enerģijā, kas ir būtiska izdzīvošanai. Precīzāk, insulīns stimulē glikozes transportēšanu cauri šūnu membrānām, pārvietojot glikozes transportētājus uz plazmas membrānu; šis process ļauj glikozei iekļūt muskuļu, aknu un tauku šūnās, lai tos izmantotu enerģijai. Tā kā viņi nespēj ražot savu insulīnu glikozes līmeņa regulēšanai asinīs, pacientiem ar T1DM katru dienu jāveic vairākas eksogēna insulīna injekcijas vai jāsaņem nepārtraukta insulīna infūzija.

Agrāk pazīstams kā nepilngadīgo diabēts , T1DM parasti diagnosticē bērniem un jauniešiem, un maksimālais vecums ir aptuveni 13 līdz 14 gadi. divi Aizkuņģa dziedzera beta šūnu bojājumi sākas mēnešus vai gadus pirms simptomu parādīšanās, tāpēc, tiklīdz simptomi izpaužas, tie var būt diezgan smagi. T1DM izplatība pieaugušajiem svārstās no 5% līdz 10%.



Salīdzinājumam, lai gan T2DM izraisa arī insulīna regulēšanas traucējumi organismā, disregulācija ir saistīta ar organisma rezistenci pret insulīnu, nevis insulīna ražošanas zudumu T1DM gadījumā. divi Atšķirībā no T1DM, T2DM parasti attīstās gadu gaitā un ir vairāk izplatīts pieaugušajiem nekā bērniem. Trešais galvenais diabēta veids, GDM, var attīstīties grūtniecēm bez diabēta anamnēzes. Precīzs GDM cēlonis nav skaidrs, taču tiek uzskatīts, ka šis stāvoklis ir saistīts ar lielākajām hormonālajām izmaiņām, kas notiek grūtniecības laikā.

Ģenētiskie un vides faktori veicina T1DM un T2DM attīstības risku, un gēnu polimorfismu dēļ T1DM risks ir lielāks bērniem ar skartiem tuviem radiniekiem. divi Ja hiperglikēmijas simptomi paliek nepamanīti un augsts cukura līmenis asinīs netiek ārstēts, pacientam ir dzīvībai bīstamu akūtu komplikāciju risks, piemēram, diabētiskā ketoacidoze (DKA). Lai gan ikvienam, kam ir cukura diabēts, ir risks saslimt ar DKA, pacientiem ar T1DM — insulīna ražošanas trūkuma dēļ — ir daudz lielāka iespēja nekā tiem, kuriem ir T2DM; patiesībā tā bieži ir pirmā pazīme nediagnosticēta T1DM pacientiem. 3 Ilgtermiņa nekontrolēta diabēta komplikācijas ietver ķermeņa mazo un lielo asinsvadu bojājumus, kas var izraisīt sirdslēkmi, insultu, aklumu un nieru bojājumus, un šo komplikāciju risks palielinās, jo ilgāk diabēts paliek neārstēts. Pētījumi liecina, ka labākā akūtu un hronisku komplikāciju profilakses metode ir stingra glikozes līmeņa kontrole asinīs, izmantojot medikamentus un dzīvesveida izmaiņas. 4

Pašreizējās T1DM terapeitiskās iespējas

Pilnīga aizkuņģa dziedzera beta šūnu iznīcināšana apvienojumā ar atbilstošu saliņu šūnu remonta mehānismu trūkumu galu galā noved pie traucētas glikēmijas kontroles T1DM. 5 Eksogēna insulīna aizstājterapija ir būtiska pacientiem ar T1DM. Vienīgā FDA apstiprinātā T1DM papildterapijas iespēja ir pramlintīds. Lai gan tie pašlaik nav apstiprināti klīniskai lietošanai ASV, visa aizkuņģa dziedzera transplantācija un aizkuņģa dziedzera saliņu šūnu transplantācija ir potenciālas iespējas T1DM ārstēšanai.



Saliņu šūnu transplantācija saskaras ar daudzām problēmām. Tā kā tā nav standarta T1DM ārstēšana ASV un tiek uzskatīta par eksperimentālu, iesaistītajām slimnīcām ir jāpieprasa FDA atļauja veikt klīniskos pētījumus. Papildu grūtības ir slikta asinsvadu transplantācija pēc transplantācijas, plaša saliņu nāve pēc transplantācijas, pieejamo saliņu trūkums pēc pārvietošanas un nepieciešamība pēc atbilstošiem donoriem. Tomēr tiek pieliktas pūles, lai izmantotu cilmes šūnu priekšrocības saliņu transplantācijai, lai uzlabotu efektivitāti. 5

Pramlintide ir amilīna analogs, kas papildina insulīnu un regulē glikozes līmeni asinīs pēc ēšanas, atdarinot dabiski sastopamā hormona amilīna darbību. Pramlintide trīs galvenie darbības mehānismi ir 1) kuņģa iztukšošanās palēnināšana, 2) hormona glikagona sekrēcijas nomākšana pēc ēdienreizes un 3) sāta līmeņa paaugstināšana. Lai gan klīniskie pētījumi ir pierādījuši A1C samazināšanos un nelielu svara zudumu, pramlintide nelabvēlīgā ietekme un nepieciešamība veikt papildu injekcijas ir ierobežojusi šī līdzekļa klīnisko lietošanu. 6.7

Tā kā pacientiem ar T2DM lēmums uzsākt insulīna terapiju tiek pieņemts, pamatojoties uz slimības smagumu, insulīna terapija ir būtiska T1DM pacientiem tūlīt pēc diagnozes noteikšanas, jo T1DM pazīme ir bez vai gandrīz nepastāv beta šūnu funkcija. Insulīna aizstājterapijas shēmas parasti sastāv no bazālā (ilgstošas ​​darbības) insulīna un bolusa (ātrās darbības) insulīna. 6 Bazālais insulīns atdarina fona insulīnu, ko veselīgs aizkuņģa dziedzeris rada dienas laikā, savukārt bolus insulīns kontrolē glikozes līmeņa paaugstināšanos asinīs (piemēram, pēc ēdienreizes). T1DM patofizioloģijas dēļ šiem pacientiem ir obligāti jāsaņem ikdienas insulīna režīms, lai novērstu akūtas komplikācijas. Tomēr ir svarīgi atzīmēt, ka, lai gan insulīnterapija var aizkavēt komplikāciju rašanos, kontrolējot hiperglikēmiju, tā neārstē T1DM, kā arī nepalēnina rašanos.



Amerikas Diabēta asociācija (ADA) iesaka farmakoloģiskās ārstēšanas intensitāti individualizēt, pamatojoties uz pacienta A1C mērķiem un spēju pašpārvaldīt. Līdztekus insulīna terapijai ADA vadlīnijas iesaka arī pielāgot dzīvesveidu (piemēram, vingrošanu) kopā ar medicīnisko un uztura terapiju. 6

Ievads teplizumabā

Lai gan pašreizējās iespējas aizkavēt T1DM rašanos vai progresēšanu var šķist ierobežotas, ir iemesls optimismam. Teplizumabs, humanizēta anti-CD3 (3. diferenciācijas klastera) monoklonālā antiviela, pašlaik tiek novērtēta attiecībā uz tās spēju novērst T1DM, un dati izskatās daudzsološi. Tās darbības mehānisms nav pilnībā izprotams, bet kā parādīts attēlā 1. ATTĒLS , teplizumabs samazina aizkuņģa dziedzera beta šūnu autoimūno iznīcināšanu, modificējot CD8+ T limfocītus — efektoršūnas, kas nogalina beta šūnas, samazinot aktivāciju, signalizāciju un gēnu šūnu ekspresiju. 8 Tiek uzskatīts, ka tas vismaz daļēji rada labvēlīgus rezultātus T1DM gadījumā, daļēji vai pārejoši izsīkstot CD8 efektora T šūnas. 9



Ņemot vērā T1DM lielo izplatību un ierobežoto iespēju skaitu tās ārstēšanai vai progresēšanas aizkavēšanai, ir veikti daudzi pētījumi, lai meklētu alternatīvas, tostarp vairāki pētījumi, kuros iesaistīts teplizumabs. Iepriekšējie pētījumi varēja pierādīt, ka teplizumabs pagarināja insulīna ražošanu T1DM gadījumā. 8 Tomēr Teplizumaba profilakses pētījums bija pirmais, kas pārbaudīja teplizumaba spēju aizkavēt vai novērst slimības progresēšanu bērniem un pieaugušajiem ar augstu T1DM attīstības risku. Ņemot vērā T1DM ilgtermiņa komplikāciju risku, slimības progresēšanas aizkavēšana var sniegt tālejošus ieguvumus pacientu ilgmūžībai un dzīves kvalitātei.



Pierādījumi par teplizumabu

Herolds un kolēģi veica II fāzes, randomizētu, placebo kontrolētu, dubultmaskētu teplizumaba pētījumu, iesaistot T1DM pacientu radiniekus, kuriem bija augsts klīniskas slimības attīstības risks (t.i., cilvēku ar T1DM radiniekiem, kuriem bija divas vai vairākas autoantivielas un patoloģisks cukura līmenis asinīs). 10 Septiņdesmit seši pacienti pēc nejaušības principa tika iedalīti ārstēšanai ar vienu 14 dienu teplizumaba (n = 44) vai placebo (n = 32) kursu. Tika konstatēts, ka ārstēšana aizkavē laiku līdz T1DM diagnosticēšanai: mazākam pacientu skaitam teplizumaba grupā tika diagnosticēts T1DM (43% pret 72%), un vidējais laiks līdz diagnozei bija ilgāks teplizumaba grupā (48,4 mēneši salīdzinājumā ar 24,4 mēnešiem). ). Tika pierādīts, ka teplizumaba ieguvumi bija vislielākie pirmajos 3 gados pēc ievadīšanas, ar vidējo 2 gadu kavēšanos T1DM diagnostikā. Ārstēšana ar teplizumabu bija saistīta ar limfocītu skaita samazināšanos, kas normalizējās līdz 15. dienai; starp abām ārstēšanas grupām netika konstatēta infekcijas biežuma atšķirība. 10

Paplašinātajā iepriekšminētā izmēģinājuma dalībnieku turpmākajā analīzē Sims un kolēģi atklāja palielinātu un ilgstošu teplizumaba ieguvumu. vienpadsmit Šis pētījums liecināja par pastāvīgu diabēta aizkavēšanos, lietojot teplizumabu, un vidējais laiks līdz diagnozes noteikšanai bija aptuveni 5 gadi (salīdzinājumā ar 2,3 gadiem placebo grupā), kā arī uzlabojās insulīna ražošanas ātrums. vienpadsmit Gan Herolds, gan Sims plāno turpināt uzraudzību ik pēc 6 mēnešiem pacientiem, kuri turpina piekrist iekļaušanai izmēģinājumā, cerot uz ilgstošu slimības aizkavēšanos ilgākā laika periodā.



Sims un kolēģi veica vēl vienu pētījumu, lai noteiktu, vai vielmaiņas beigu punkti atklāja teplizumaba ietekmi uz beta šūnu samazināšanos 3 mēnešu laikā pēc ārstēšanas augsta riska pacientiem. 12 Izmantojot glikozes un C-peptīda atbildes līknes, pētnieki pierādīja, ka teplizumabs aizkavē ātru vielmaiņas samazināšanos un uzlabo vielmaiņas stāvokli 3 mēnešu laikā. 12

Attiecībā uz pašlaik notiekošo pētījumu ClinicalTrials.gov uzskaita III fāzes izmēģinājumu PROTECT (PROVENTION T1D Trial Evaluating C-peptide with Teplizumab), kurā tiek pētīta teplizumaba efektivitāte un drošība pacientiem ar nesen diagnosticētu T1DM. 13

Neskatoties uz daudzsološajiem datiem, kas liecina, ka ārstēšana ar teplizumabu aizkavēja klīniskās T1DM diagnozi augsta riska pētījuma dalībniekiem, šis līdzeklis vēl nav pieejams lietošanai pacientiem, jo ​​tas joprojām tiek apstiprināts. FDA ir pagarinājusi teplizumaba bioloģiskās licences pieteikuma pārskatīšanu, un jaunais PDUFA (Recepšu zāļu lietošanas maksas likums) datums ir 2022. gada 17. novembris. 14 Ja FDA piešķirs apstiprinājumu, teplizumabs kļūs par pirmo slimību modificējošu terapiju lietošanai T1DM.

Farmaceita loma

Vairāk nekā 1 miljonam cilvēku ASV ir T1DM, un aptuveni 50% no viņiem šīs slimības gaitā attīstīsies komplikācija. 15.16 Farmaceita loma T1DM pārvaldībā, tostarp tās progresēšanas palēnināšanā, turpinās paplašināties.

Šajā rakstīšanas brīdī teplizumabs joprojām gaida FDA apstiprinājumu; tomēr farmaceitiem jāiepazīstas ar pieejamo informāciju par šo līdzekli. Kā medikamentu ekspertiem farmaceitiem ir jāseko līdzi jaunajiem ārstēšanas veidiem un diabēta farmakoterapijas mainīgajai ainavai. Ņemot vērā, ka ir pierādīts, ka teplizumabs sniedz vislielāko labumu pirmajos 3 gados, agrīna pacientu identificēšana būtu ārkārtīgi svarīga. Farmaceiti daudziem pacientiem ir pieejamākais kontaktpunkts veselības aprūpes sistēmā, un viņi ir labi sagatavoti, lai iesaistītos to pacientu agrīnā identificēšanā, kuriem teplizumaba terapija būtu visizdevīgākā.

Secinājums

Slimību modificējoša līdzekļa pieejamība var izraisīt būtiskas izmaiņas T1DM pārvaldībā. Ja tas saņem FDA apstiprinājumu, teplizumabs var pozitīvi ietekmēt daudzu pacientu ar T1DM veselību un dzīves kvalitāti. Būtu ļoti svarīgi agrīni identificēt tos pacientus, kuri varētu gūt vislielāko labumu no teplizumaba lietošanas.

ATSAUCES

1. CDC. Valsts diabēta statistikas ziņojums. www.cdc.gov/diabetes/data/statistics-report/index.html. Accessed August 18, 2022.
2. CDC. Diabēta pamati. www.cdc.gov/diabetes/basics/index.html. Accessed August 18, 2022.
3. Klīvlendas klīnika. Ar diabētu saistīta ketoacidoze (DKA). https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/21945-diabetic-ketoacidosis-dka. Accessed August 19, 2022.
4. Hess-Fischl A, Leontis LM. 2. tipa diabēta komplikācijas: kā novērst īstermiņa un ilgtermiņa komplikācijas. Endokrīnās sistēmas Web. www.endocrineweb.com/conditions/type-2-diabetes/type-2-diabetes-complications. Accessed August 19, 2022.
5. Pathak V, Pathak NM, O’Neill CL u.c. 1. tipa diabēta terapija: pašreizējais scenārijs un nākotnes perspektīvas. Clin Med Insights Endokrinola diabēts . 2019;12:1179551419844521.
6. Holt RIG, DeVries JH, Hess-Fischl A, et al. 1. tipa cukura diabēta ārstēšana pieaugušajiem. Amerikas Diabēta asociācijas (ADA) un Eiropas Diabēta pētījumu asociācijas (EASD) vienprātīgs ziņojums. Diabēts . 2021;64(12):2609-2652.
7. Pullman J, Darsow T, Frias JP. Pramlintide insulīnu lietojošu pacientu ar 2. un 1. tipa cukura diabētu ārstēšanā. Vasc Health Risk Manag . 2006;2(3):203-212.
8. Tooley JE, Vudattu N, Choi J u.c. Izmaiņas T-šūnu apakšgrupās identificē reaģētājus uz FcR nesaistošu anti-CD3 mAb (teplizumabu) pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu. Eur J Immunol . 2016;46(1):230-241.
9. Long SA, Thorpe J, DeBerg HA u.c. Daļēja CD8 T šūnu izsīkšana un klīniskā reakcija uz teplizumabu jauna 1. tipa diabēta gadījumā. Sci Immunol . 2016;1(5):eaai7793.
10. Herold KC, Bundy BN, Long SA u.c. Anti-CD3 antiviela, teplizumabs, radiniekiem, kuriem ir 1. tipa diabēta risks. N Engl J Med . 2019;381(7):603-613.
11. Sims EK, Bundy BN, Stier K u.c. Teplizumabs uzlabo un stabilizē beta šūnu darbību antivielu pozitīvām augsta riska personām. Sci Transl Med . 2021;13(583):eabc8980.
12. Sims EK, Cuthbertson D, Herold KC, Sosenko JM. Ātras vielmaiņas samazināšanās novēršana 3 mēnešu laikā pēc teplizumaba terapijas personām ar augstu 1. tipa diabēta risku. Diabēts . 2021;70(12):2922-2931.
13. ClinicalTrials.gov. Nesen uzsākts 1. tipa diabēta pētījums, kurā novērtēta teplizumaba (PROTECT) efektivitāte un drošība. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03875729. Accessed August 28, 2022.
14. Formulārais pulkstenis. FDA paplašina diabēta terapijas teplizumaba pārskatu. www.formularywatch.com/view/fda-extends-review-of-diabetes-therapy-teplizumab. Accessed August 20, 2022.
15. Bullard KM, Cowie CC, Lessem SE u.c. Diagnozēta diabēta izplatība pieaugušajiem pēc diabēta veida — Amerikas Savienotās Valstis, 2016. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2018;67(12):359-361.
16. Klīvlendas klīnika. 1. tipa cukura diabēts. https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/21500-type-1-diabetes. Accessed August 27, 2022.

Šajā rakstā ietvertais saturs ir paredzēts tikai informatīviem nolūkiem. Saturs nav paredzēts, lai aizstātu profesionālu padomu. Paļaušanās uz jebkādu informāciju, kas sniegta šajā rakstā, ir tikai un vienīgi jūsu pašu risks.