Augstākie sasniegumi myasthenia gravis ārstēšanā
Kopsavilkums: Myasthenia gravis (mg) ir rets autoimūns traucējums, kas ietekmē neiromuskulāro krustojumu. Nepietiekami diagnozes un pieaugošā globālā mg biežuma biežums prasa uzlabot izpratni, diagnozi un pārvaldību. Ir pieejamas daudzas ārstēšanas iespējas, ieskaitot nesenās FDA apstiprinātās narkotikas Rozanolixizumab un Zilucoplan. Farmaceitiem ir galvenā loma MG aprūpē, nodrošinot precīzu medikamentu administrēšanu un konsultēšanu. Nesenie FDA apstiprinājumi piedāvā cerību uzlabot rezultātus, uzsverot notiekošo pētījumu un farmaceitu iesaistīšanos MG pārvaldībā.
Myasthenia gravis (mg) ir rets, hronisks autoimūns traucējums, kas ietekmē neiromuskulāro krustojumu, sinaptisko savienojumu starp motora nerva galu un skeleta muskuļiem, izraisot muskuļu vājumu un nogurumu. Viens Amerikas Savienotajās Valstīs ir aptuveni 36 000 līdz 60 000 ziņoto gadījumu. Tomēr traucējumi paliek nepietiekami diagnosticēti, norādot uz potenciāli augstāku izplatību. Rādītājs Sievietes, kas vecākas par 40 gadiem, un vīrieši, kas vecāki par 60 gadiem, ir vairāk predisponētas diagnozei. Lai arī MG parasti ir ārstējams, tas rada ievērojamas saslimstības un mirstības potenciālu. 3 Lai arī tas ir reti, MG globālā sastopamība pēdējās 7 desmitgadēs ir palielinājusies. 4 Pieaugošā izplatība uzsver nepieciešamību visaptverošai MG izpratnei un mūsu zināšanu uzlabošanas nozīmei tās diagnozē un pārvaldībā.
Patofizioloģija
Mg raksturo antivielu mediēts autoimūns uzbrukums ķermeņa acetilholīna receptoriem, izjaucot nervu signālu pārnešanu muskuļiem. Ar Mg saistītās autoantivielas ir IgG1 un IgG3 apakštipi, un tās saistās ar nikotīna acetilholīna (N-ACH) receptoru skeleta muskuļu postsinaptiskajā membrānā. Šī saistīšana izraisa membrānas uzbrukuma kompleksa (MAC) veidošanos, galu galā izraisot receptoru sadalīšanos. Turklāt IgG1 un IgG3 antivielas var kavēt acetilholīna saistīšanos ar tā receptoru vai atvieglot antivielu saistītā N-ACH receptora endocitozi. 5
Šie procesi kolektīvi veicina muskuļu debilitāti un grūtības muskuļu kontrakciju uzturēšanā. Mg ir kā īpašs muskuļu vājums un ptoze vai diplopija. Ar Citi simptomi ir orofaringeālā muskuļu vājums; grūtības košļāt, norīt un runāt; izmaiņas sejas izteiksmēs; aizdusa; un disartrija. 6.7 Šis stāvoklis var ietekmēt jebkura vecuma indivīdus, ietekmējot gan vīriešus, gan sievietes dažādās rasu un etniskajās grupās. Ievērības cienīgi riska faktori ir sievietes vecumā no 20 līdz 30 gadiem, vīrieši vecumā no 60 līdz 70 gadiem un indivīdi, kuriem ir daži ģenētiski marķieri, piemēram, Izlaist un HLA-DR3 Apvidū 8
Diagnoze
Veselības aprūpes pakalpojumu sniedzēji var veikt dažādus testus, lai apstiprinātu MG diagnozi, sākot ar visaptverošu fizisko un neiroloģisko pārbaudi. Šajā pārbaudē tiek novērtēts muskuļu spēks un tonis, koordinācija, pieskāriena izjūta un acu kustības traucējumi. Edrofonija jeb tensilona tests iepriekš tika izmantots kā diagnostikas metode acu muskuļu vājuma novērtēšanai. Edrofonija hlorīda injekcijas īslaicīgi palielina acetilholīna līmeni neiromuskulārā krustojumā, bloķējot tā sadalījumu, piedāvājot atbrīvojumu no acu vājuma. Ja šī testa laikā tiek novērots muskuļu izturības palielināšanās, tas var liecināt par Mg diagnozi. 9 Šis tests vairs netiek izmantots ASV zemas jutības un specifiskuma dēļ.
Asins testam serumā ir būtiska loma diagnostikas procesā, kas identificē paaugstinātu acetilholīna receptoru antivielu līmeni un nosakot anti-musku antivielas; Tomēr dažiem indivīdiem nav nevienas no šīm antivielām, citādi zināma kā seronegatīva myasthenia. Nervu vadīšanas pētījumi, ieskaitot atkārtotu nervu stimulāciju, novērtē muskuļu nogurumu, savukārt elektromiogramma mēra muskuļa elektrisko aktivitāti, palīdzot samazināt traucētu nervu un muskuļa transmisiju. Turklāt krūšu diagnostiskā attēlveidošana, izmantojot CT skenēšanu vai MRI, var identificēt timomas klātbūtni. Plaušu funkcijas pārbaude palīdzēs novērtēt elpošanas spēku Mg. Diagnoze bieži ir izaicinoša, ņemot vērā muskuļu vājuma kā simptomu dažādu traucējumu simptomu, potenciāli izraisot MG diagnozes uzraudzību vai kavēšanos. Plkst.
Myasthenia gravis procedūras
Pašlaik Mg nav zināms. Lielākā daļa cilvēku var sagaidīt normālu paredzamo dzīves ilgumu, un pieejamās ārstēšanas metodes bieži ļauj saglabāt augstu dzīves kvalitāti. Terapeitiskās iespējas ietver timektomiju, plazmasferēzi, intravenozu imūnglobulīnu un farmakoloģiskos līdzekļus (1. tabula) Apvidū MG ārstēšanā izmantotās medikamentu klases ir acetilholīnesterāzes inhibitori, imūnsupresanti un monoklonālās antivielas. Plkst. Acetilholīnesterāzes inhibitoru darbība, kavējot acetilholīnesterāzes darbību - enzīmu, kas ir atbildīgs par neirotransmitera acetilholīna sadalīšanu. Acetilholīns ir atbildīgs par muskuļu kontrakcijas starpniecību. Novēršot tā sabrukumu, šie līdzekļi palielina acetilholīna daudzumu, kas ir pieejams muskuļu kontrakcijai, kas palielina muskuļu izturību. 10
Imūnsupresanti medikamenti darbojas, samazinot imūnsistēmas reakciju, novēršot imūno uzbrukumus, kavējot šūnu aktivizēšanu un citokīnu veidošanos neiromuskulārā krustojumā, galu galā ierobežojot muskuļu nogurumu. 11,12 Visbeidzot, monoklonālās antivielas ir vērstas uz komplementa inhibīcijas efektora mehānismu un antivielu līmeņa samazināšanos ar FCRN inhibīciju. Autoantivielu ražošanas samazināšanai tiek izmantotas antivielas, kas vērstas pret CD20 un signalizācijas ceļiem, kas atbalsta limfocītu aktivitāti. 13
Jaunās farmakoloģiskās ārstēšanas metodes
Rozanolixizumabs (Rystiggo): Jaunizveidotais FDA apstiprinātais narkotiku rozanolixizumabs (2023. gada jūnijs) ir norādīts vispārinātu MG (GMG) ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuri ir pozitīvi attiecībā uz antiacetilholīna receptoru (AChR) vai antimuscle specifiskām tirozīna kināzes (MUSK) antivielām. Rozanolixizumabs ir humanizēta IgG4 monoklonāla antiviela, kas saistās ar jaundzimušo FC receptoru (FCRN), kā rezultātā samazinās cirkulējošā IgG. Tā augstā afinitāte pret FCRN novērš AChR un Musk autoantivielu saistīšanos ar FCRN, atvieglojot šo autoantivielu noņemšanu no ķermeņa. Tā rezultātā šīs autoantivielas zaudē spēju izjaukt neiromuskulāro signālu signālu, tādējādi samazinot muskuļu vājuma rašanos. Šis mehānisms galu galā atjauno signālus neiromuskulārā krustojumā. 14
Rozanolixizumabs ir pieejams kā 280 mg/2 ml (140 mg/ml) vienas devas flakona, lai iegūtu zemādas injekciju vienu reizi nedēļā 6 nedēļas, pamatojoties uz dozēšanu, kas balstīta uz svaru. Pie citiem pieejamajiem dozes flakoniem pieder stiprums 420 mg/3 ml (140 mg/ml), 560 mg / 4 ml (140 mg/ml) un 840 mg/6 ml ( 2. tabula ) Apvidū Visizplatītākie blakusparādības, kas saistītas ar rozanolixizumabu, ir galvassāpes, infekcijas, caureja, pireksija, paaugstinātas jutības reakcijas un nelabums. Brīdinājumi ir nopietnas infekcijas, aseptisks meningīts un paaugstinātas jutības reakcijas, piemēram, angioneirote un izsitumi. 15
Rozanolixizumaba drošība un efektivitāte pacientiem ar GMG tika novērtēta Mycaring klīniskajā pētījumā. Šis randomizētais, dubultmaskētais, placebo kontrolētais, adaptīvās III fāzes pētījums tika veikts 81 ambulatorā centrā un slimnīcās visā Āzijā, Eiropā un Ziemeļamerikā, iesaistot parauga lielumu 200. Tika iekļauti muskusa autoantivielu pozitīvi GMG, myasthenia gravis aktivitātes ikdienas dzīves (MG-ADL) rezultātā vismaz trīs neokulārie simptomi un kvantitatīvais MG rezultāts vismaz 11-vismaz 11. Pacienti tika nejauši norīkoti saņemt zemādas infūzijas vienu reizi nedēļā 6 nedēļas pēc rozanolixizumaba 7 mg/kg (n = 66), rozanolixizumaba 10 mg/kg (n = 67) vai placebo (n = 67). Randomizāciju stratificēja AChR un Musk autoantivielu statuss.
Primārais efektivitātes parametrs bija izmaiņas no sākotnējā līmeņa līdz 43. dienai MG-ADL rādītājā. Ārstēšanas izraisošie nelabvēlīgie notikumi (TEAE) tika novērtēti visiem nejauši ieceltiem pacientiem, kuri saņēma vismaz vienu pētījuma zāļu devu. TEAE piedzīvoja 81% pacientu, kas ārstēti ar rozanolixizumabu 7 mg/kg, 83% ārstēti ar rozanolixizumabu 10 mg/kg un 67% ārstēja ar placebo. Biežākās tējas bija galvassāpes, caureja un pireksija. Tika ziņots par nopietnām tēju 8% pacientu rozanolixizumaba 7 mg/kg grupā, 10% rozanolixizumaba 10 mg/kg grupā un 9% placebo grupā, neziņojot par nāves gadījumiem. 16.
Pētījuma rezultāti norāda, ka rozanolixizumabs pierādīja konsekventu un klīniski nozīmīgu efektivitātes rezultātu pacientiem ar GMG, un abas devas parasti bija labi panesamas. Statistiski nozīmīgi uzlabojumi salīdzinājumā ar placebo tika novēroti visos trīs iepriekš noteiktos domēnos: muskuļu vājuma nogurums, fiziskais nogurums un sīpola muskuļu vājums. Turklāt reakcija uz rozanolixizumabu bija ātra, uzlabojot, salīdzinot ar placebo, kas tika novērots jau 8. dienā, pirmo reizi novērtējot efektivitāti. Sākuma ātrums šķita salīdzināms ar apstiprinātām MG ārstēšanas metodēm, piemēram, Efgartigimod, Eculizumab un Ravulizumab. Lai izveidotu rozanolixizumab ilgtermiņa drošību un efektivitāti, būs nepieciešami turpmāki paplašināšanas pētījumi un reālās pasaules lietošana. 16.
Zilucoplan (Zilbrysq ) : 2023. gada oktobrī FDA piešķīra apstiprinājumu Zilucoplan - komplementa inhibitoru, kas paredzēts GMG ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ar AChR antivielu pozitivitāti. Zilucoplan darbojas, saistoties ar komplementa olbaltumvielu C5, novēršot tā šķelšanos C5A un C5B. Šī kavēšana novērš termināla kompleksa kompleksa C5B-9 veidošanos, un tiek uzskatīts, ka tā nogulsnēšanās samazināšanai neiromuskulārajā krustojumā. Precīzs šo zāļu terapeitiskās iedarbības mehānisms MG joprojām nav zināms. Zilucoplan ir nodrošināts ar vienu devu, kas paredzēts šļircēm ar koncentrāciju 16,6 mg/0,416 ml, 23 mg/0,574 ml vai 32,4 mg/0,81 ml, kas paredzēts zemādas ievadīšanai saskaņā ar ķermeņa svaru ( 3. tabula ). Visbiežāk novērotā nelabvēlīgā ietekme indivīdiem ar GMG bija reakcijas injekcijas vietā, augšējo elpceļu infekcijas un caureja. 17. Šīs zāles ir kontrindicētas neatrisinātās Neisseria meningitidi S infekcijas. Uzskaitītie brīdinājumi par zilucoplan ir paaugstināts baktēriju infekciju risks, nopietnas meningokoku infekcijas un pankreatīts vai citas aizkuņģa dziedzera slimības. Brīdīgais brīdinājums uzsver dzīvībai bīstamu meningokoku infekciju risku, pieprasot pacientiem saņemt pilnīgu vai atjauninātu meningokoku vakcināciju vismaz 2 nedēļas pirms šīs zāles sākšanas. Šī brīdinājuma dēļ Zilucoplan ir pieejams tikai caur REMS, ko sauc par Zilbrisq REMS.
Paaugstināšanas izmēģinājums, randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts III fāzes pētījums, kas veikts 75 vietās Eiropā, Japānā un Ziemeļamerikā, novērtēja Zilucoplan efektivitāti un drošību pacientiem ar AChR pozitīvu GMG. Iestātie pacienti bija no 18 līdz 74 gadiem, ar ACHR pozitīvu GMG rādītāju vismaz 6 un kvantitatīvo MG rādītāju vismaz 12. Pacientiem bija jāsaņem arī četrvērtīga vai serotipa B meningokoku vakcīna, vai abi, vismaz 14, vismaz 14, vai abi abi-vismaz 14-vismaz 14 serotips, vai abi-vismaz 14 serotips, vai abi-vismaz 14 serotips, vai abi-vismaz 14 serotips, vai abi serotipi, vai abi serotipi, vai abi serotipi, vai abi-abi. dienas pirms pirmās studiju zāļu devas. Randomizācija tika stratificēta ar sākotnējo MG-ADL punktu skaitu, QMG punktu skaitu un ģeogrāfisko reģionu.
12 nedēļu laikā pacientiem, kuri saņēma zilucoplan (0,3 mg/kg vienu reizi dienā), uzrādīja lielāku MG-ADL punktu skaita samazināšanos, salīdzinot ar placebo grupu. Primārais efektivitātes parametrs bija mainījās no sākotnējās līdz 12. nedēļai MG-ADL rādītājā modificētajā nodomā ārstēt. Zilucoplan parādīja ātru un klīniski nozīmīgu MG specifisko rezultātu uzlabojumu ar labvēlīgu drošības profilu un panesamību. Ārstēšanas gadījumi, kas saistīti ar blakusparādībām, notika 66 (77%) pacientiem Zilucoplan grupā un 62 (70%) pacientiem placebo grupā, visbiežāk sastopamie ir injekcijas vietas zilumi. Citi visbiežāk ziņotie nevēlamie notikumi ir galvassāpes, caureja un Mg pasliktināšanās. Nopietnu nelabvēlīgu notikumu biežums starp grupām bija līdzīgs.
Rezultāti parādīja, ka Zilucoplan bija efektīvs pacientiem ar labvēlīgu blakusparādību profilu. Pacientu ziņotajiem un klīnicistu ziņotajiem parametriem, kas novērtēti, Zilucoplan parādīja ātru efekta sākšanos, salīdzinot ar placebo, ar atšķirībām starp grupām, kas novērotas no pirmā pēcpārbaudes novērtējuma, un turpināja palielināties līdz 4. nedēļai un tika saglabāta līdz 12. nedēļai. Pētījums liecina, ka Zilucoplan varētu būt daudzsološa ārstēšanas iespēja plašai pacientu populācijai ar AChR pozitīvu GMG, pastāvīgi novērtējot tā ilgtermiņa drošību un efektivitāti atklāta ebreja paplašināšanas pētījumā. 18
Farmaceita loma
Starp dažādiem neiromuskulāriem traucējumiem MG ir rets autoimūns stāvoklis. Farmaceitiem ir galvenā loma visaptverošajā indivīdu aprūpē, kuriem diagnosticēta MG. Mg pazīmju un simptomu atpazīšana ir farmaceitu pamatprasme. Farmaceiti ir noderīgi, lai nodrošinātu precīzu medikamentu devas ievadīšanu un ārstēšanas grafiku ievērošanu, vienlaikus palīdzot pacientiem uzraudzīt jebkādas ar medikamentiem saistītām pazīmēm vai simptomiem. Farmaceiti var arī piedāvāt vērtīgas konsultācijas pacientiem un aizstāvēt praksi, kas uzlabo efektīvu stāvokļa pārvaldību. Ārstēšanas rezultātu optimizēšanai ir svarīgi nodrošināt norādījumus pacientiem par to, cik svarīgi ir ievērot medikamentu režīmus.
Secinājums
Neskatoties uz reto parādīšanos, pieaugošā MG globālā izplatība uzsver nepieciešamību turpināt pētījumu un izpratni par MG diagnostikas un terapeitiskajiem aspektiem. Divu jaunu zāļu FDA apstiprināšana - Rozanolixizumabs un Zilucoplan ar to unikālajiem darbības mehānismiem parāda daudzsološu efektivitāti klīniskajos pētījumos, piedāvājot cerību uzlabot rezultātus MG pacientiem. Farmaceiti ir galvenie spēlētāji šajā retajā stāvoklī, atpazīstot MG pazīmes un simptomus, nodrošinot precīzu medikamentu ievadīšanu un veicinot pacienta ievērošanu.
Atsauces
1. Omārs A, Marwaha K, Bollu PC. Fizioloģija, neiromuskulārs krustojums. [Atjaunināts 2023. gada 1. maijs]. In: Statpearls [internets]. Treasure Island, FL: Statpearls Publishing; 2023. gada janvāris www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470413/ Apvidū
2. Hovards, Jr J, Marwaha K, Bollu P. Mg klīniskais pārskats. Myasthenia gravis fonds no Amerikas. https://myasthenia.org/Professionals/Clinical-Overview-of-MG#:~:text=other%20autoimmune%20disorders.-,Epidemiology,cases%20in%20the%20United%20States.
3. Fakti par myasthenia gravis. MGFA. myasthenia.org. https://myasthenia.org/MG-Education/What-is-Myasthenia-Gravis#:~:text=Women%20under%2040%20and%20men Apvidū Piekļuve 2023. gada 15. novembrim. \
4. Kumode L, Wlodarski R, Rezania K, Soliven B. Myasthenia gravis: epidemioloģija, patofizioloģija un klīniskās izpausmes. J Clin Med Apvidū 2021;
5. Beloor SA, Asuncion RMD. Myasthenia gravis. [Atjaunināts 2023. gada augusts In: Statpearls [internets] Treasure Island, FL: Statpearls Publishing; 2023. gada janvāris. E0066F7576F350513333D0BC789AB32888E.
6. Myasthenia gravis klīniskais pārskats | MGFA. myasthenia.org. A148E7786B638E588F5F3FA5829B0B1880F2E46
7. Nacionālais neiroloģisko traucējumu un insulta institūts. Myasthenia gravis faktu lapa. Nacionālais neiroloģisko traucējumu un insulta institūts. www.ninds.nih.gov. Published July 25, 2022. www.ninds.nih.gov/myasthenia-gravis-fact-sheet.
8. neiromuskulārs. Myasthenia gravis. www.umms.org. www.umms.org/sjmc/health-services/neuromuscular-myasthenia-gravis#:~:text=Risk%20Factors Apvidū Publicēts 103/2023. Pēdējoreiz atjaunināts 2017.01.2023. Piekļuve 2023. gada 15. oktobrim.
9. Tensilona testa informācija. Sinaja kalns - Jorka. Mount Sinai veselības sistēma. A570C919B3C2120B69077C9BF3D021FA14F0C2D Apvidū
10. Colović MB, Krstić Dz, Lazarević-Pašti TD, et al. Acetilholīnesterāzes inhibitori: farmakoloģija un toksikoloģija. Curr neuropharmacol Apvidū 2013;
11. Sutanthiran M, Morris RE, Strom TB. Imūnsupresanti: šūnu un molekulārie darbības mehānismi. Kam ir J Kdney rajons. 1996;
12. Myasthenia gravis ārstēšana Baltimorā. Neiroloģija Apvidū D7FA3C1EF4644AEA1ACB185D6D11F32CD71E7A879. https://www.umms.org/ummc/health-services/neurology/services/myasthenia-gravis/treatment#:~:text=Immunosuppressant%20medications%20work Apvidū Piekļuve 2023. gada 15. oktobrim.
13. Alabbads S, Algeed M, Sikorski P, Kaminski HJ. Myasthenia gravis uz monoklonālām antivielām balstītas terapijas. BioDrugs Apvidū 2020;
14. Rystiggo (Rozanolixizumabababa-noli) | Kā tas darbojas. Rystiggo. www.rystiggo.com/how-rystiggo-works. Accessed October 15, 20231.
15. Rystiggo informācija par produktu. Smyrna, GA: UCB, Inc; 2024. gads.
16. Bril V, Drużdż A, Grosskreutz J, et al. Rozanolixizumaba drošība un efektivitāte pacientiem ar vispārinātu myasthenia gravis (Mycaring): randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts, adaptīvais 3. fāzes pētījums [parādās publicētā korekcija Lancet neirols Apvidū 2023. oktobris; 22 (10): E11]. Lancet neirols Apvidū 2023;
17. Zilbrysq informācija par produktu. Smyrna, GA: UCB, Inc; 2023. gads.
18. Hovards JF JR, Bresch S, Genge A, et al. Zilucoplan drošība un efektivitāte pacientiem ar vispārinātu myasthenia gravis (paaugstinājumu): randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts 3. fāzes pētījums. Lancet neirols Apvidū 2023;
19. Fda. Informācija par piridostigmīna produktu. www.fda.gov/media/75559/download ./
20. Bloxoverz (neostigmīna) informācija par produktu. Avadel Legacy Pharmaceuticals, LLC; 2017.
21. Dailymed - prednisone tablete. A6BBDD68CC1A5FA675F7CB20893EF445617380A Apvidū Piekļuve 2023. gada 15. oktobrim.
22. Imuran (azatioprīna) informācija par produktu. Roswell, GA: Sebela Pharmaceuticals Inc; 2018.
23. Cellcept (Mycophenolate Mofetil) informācija par produktu. Dienvidu Sanfrancisko, Kalifornija: Genentech USA Inc; 2021. gada oktobris.
24. Programmas (Tacrolimus) informācija par produktu. Northbrook, The: Astellas Pharma US Inc; 2022. gada novembris.
25. SUBLEKTU (Equinizumab) apstrāde. Bostona, bet: Pharmaceuticals Inc Inc; Nivemember. 2020.
26. Ultomiris (Ravulizumab) informācija par produktu. Bostona, MA: Alexion Pharmaceuticals; 2022. gada jūlijs.
27. Informācija par Vyvgart produktu. Bostona, MA: Argenx US Inc; 2022.
Šajā rakstā ietvertais saturs ir paredzēts tikai informatīviem nolūkiem. Saturs nav paredzēts kā profesionālu padomu aizstājējs. Paļaušanās uz visu šajā rakstā sniegto informāciju ir tikai uz jūsu risku.
