Smagi narkotiku izraisīti neiroloģiski traucējumi
US Pharm
. 2023;48(1):HS11-HS16.
Zāļu izraisīti neiroloģiski traucējumi var rasties no netīšas (jatrogēnas) vai negaidītas ietekmes uz centrālo nervu sistēmu (CNS). Bieži vien toksicitātes mehānisms ir zāļu farmakoloģijas paplašinājums. Šie traucējumi ietver dažādus apstākļus; tiem, kas tiek uzskatīti par smagiem, nepieciešama uzņemšana ICU. Ārstēšanai ir svarīgi atšķirt simptomus un identificēt izraisītāju. Šajā rakstā galvenā uzmanība tiks pievērsta diskusijai par serotonīna sindromu (SS), ļaundabīgo neiromuskulāro sindromu (NMS), ļaundabīgo hipertermiju (MH), aizmugurējās atgriezeniskās encefalopātijas sindromu (PRES) un krampjiem, kas visi tiek uzskatīti par smagiem.
Serotonīna sindroms
SS ir smags, narkotiku izraisīts toksidroms, kas izraisa centrālu un perifēru intrasinaptisku serotonīna hiperaktivitāti, kas izraisa autonomus, uzvedības un neiromuskulārus simptomus (sk. 1. TABULA ). 1-3 Enterohromafīna šūnas zarnās ražo lielāko daļu organismā cirkulējošā serotonīna, kas stimulē vazokonstrikciju, kuņģa-zarnu trakta kustīgumu un trombocītu agregāciju. viens CNS serotonīns darbojas kā ierosinošs neirotransmiters, kas palīdz modulēt ietekmi, motora tonusu, agresiju un termoregulāciju, kā arī dažādas citas funkcijas. 1,3,4 Biežumu ir grūti noteikt nepietiekamas ziņošanas un nepareizas diagnozes dēļ. Pētījumā konstatēts, ka SS sastopamība bija mazāka par 0,1% komerciāli apdrošinātu pacientu vidū, kuri 2013. gadā lietoja serotonīnerģiskos līdzekļus, padarot to par retu gadījumu. 5
Serotonīnerģisko līdzekļu ierosināšana, palielināšana vai pievienošana palielina SS attīstības iespējamību. Sistemātiski pārskatot 56 letālus SS gadījumus, divi vienlaikus lietoti serotonīnerģiskie līdzekļi bija 50% pacientu nāves cēlonis, kam sekoja trīs vai vairāk vienlaikus lietoti serotonīnerģiskie līdzekļi (34%). 6 Tomēr viena serotonīnerģiskā līdzekļa lietošana izraisīja 16% nāves gadījumu. 6 Līdzekļi, kas inhibē serotonīna atpakaļsaisti, ir selektīvi serotonīna atpakaļsaistes inhibitori (piemēram, fluoksetīns, citaloprams), serotonīna un norepinefrīna atpakaļsaistes inhibitori (piemēram, venlafaksīns, duloksetīns), opioīdu pretsāpju līdzekļi (piemēram, fentanils, meperidīns, trazodonons, trazodonfa modulatori). , tricikliskie antidepresanti (piemēram, amitriptilīns, nortriptilīns), tetracikliskie antidepresanti (piemēram, amoksapīns), 5-HT3 receptoru antagonisti (piemēram, ondansetrons, granisetrons), asinszāle, kokaīns, lizergīnskābes dietilamīds (als) un 3,4-metilēndioksimetamfetamīns (pazīstams arī kā MDMA). 3,4,6,7 Līdzekļi, kas agonizē serotonīna receptorus, ir pretepilepsijas līdzekļi (piemēram, valproiskābe, karbamazepīns), buspirons, melno graudu alkaloīdu atvasinājumi (piemēram, metilergonovīns, ergotamīns) un litijs. 3,4,6,7 Līdzekļi, kas palielina serotonīna izdalīšanos, ir amfetamīni un amfetamīna atvasinājumi (piemēram, katinons, fentermīns), dekstrometorfāns, dopamīna agonisti (piemēram, ropinirols, rotigotīns), etanols, mirtazapīns un feniletilamīns. 3,4,6,7
Autonomās nestabilitātes, garīgā stāvokļa izmaiņu un neiromuskulārās hiperaktivitātes novērtējums ļauj veikt SS diferenciāldiagnozi. 1,3,4 Simptomi var būt no viegliem (t.i., nemiers, svīšana, hiperrefleksija, mioklonuss vai trīce) līdz smagiem (t.i., koma, elpošanas mazspēja, stīvums, smaga hipertermija [³104°F/40°C] vai toniski-kloniski krampji). 1,3,4 Apstiprinošas diagnostiskās pārbaudes trūkuma dēļ diagnoze tiek noteikta, izslēdzot citus slimības stāvokļus un izmantojot Hantera serotonīna toksicitātes kritērijus. viens Šie kritēriji ietver serotonīnerģiska līdzekļa lietošanu kopā ar novērotu/inducējamu klonusu un/vai uzbudinājumu un hiperrefleksiju. 1,3,4 Simptomi var sākties dažu minūšu vai stundu laikā pēc serotonīnerģiskā līdzekļa uzņemšanas iepriekš neārstētiem pacientiem vai pēc devas palielināšanas. 1,3,4
Pirmās līnijas ārstēšana ir izraisītāja izbeigšana, kam seko atbalstoša aprūpe, kuras mērķis ir uzbudinājums, hipertermija un autonomā nestabilitāte. viens Nefarmakoloģiskās ārstēšanas iespējas ietver dzesēšanas pasākumus, skābekli, IV šķidrumus un nepārtrauktu sirds uzraudzību. Pacientiem ar smagu uzbudinājumu jāapsver benzodiazepīnu lietošana (piemēram, diazepāma sākotnējā deva no 10 mg līdz 20 mg IV, atkārtojot ik pēc 5-10 minūtēm līdz terapeitiskai sedācijai). 3,4,8 Ja smagi simptomi turpinās, var izmantot serotonīna (5HT-2A) receptoru antagonistu (piemēram, 12 mg ciproheptadīna sākuma devu iekšķīgi, pēc tam 2 mg iekšķīgi ik pēc 2 stundām, ja simptomi saglabājas [maksimālā dienas deva 32 mg]). 3,4,8 Ja pacientam ir monoamīnoksidāzes inhibitoru izraisīta hipotensija, ieteicams lietot tiešas darbības simpatomimētiskus līdzekļus. 4 Ja pacientam ir smaga hipertensija un tahikardija, jālieto īslaicīgas darbības kardiovaskulāri līdzekļi. 3,4,8 Pacientiem ar smagu hipertermiju var lietot nedepolarizējošus līdzekļus, un hemodinamiskās nestabilitātes gadījumā, kas nereaģē uz citām ārstēšanas metodēm, var izmantot IV intralipīdu terapiju. 3,4,8
Ir vairākas zāles, no kurām jāizvairās, ārstējot pacientu ar SS. Antipirētiskie līdzekļi, piemēram, nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL), visticamāk, nesniedz nekādu labumu, jo hipertermiju izraisa muskuļu kontrakcijas un spazmas, nevis imunoloģiska reakcija. Dantrolēns ir izrādījies neefektīvs klonu un spazmu mazināšanā. 3,4,8 Propranolols potenciāli izraisa tahikardiju un pasliktina hipotensiju. 3,4,8 Bromokriptīns var pastiprināt SS serotonīnerģisko aktivitāti, jo tas ir arī serotonīnerģisks līdzeklis. Sukcinilholīnam ir risks izraisīt hiperkaliēmiju un aritmijas. 3,4,8
Ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms
NMS ir smaga zāļu blakusparādība, kas parasti saistīta ar antidopamīnerģisko zāļu lietošanu (sk 2. TABULA ). To parasti novēro, lietojot antipsihotiskos līdzekļus, un tas ir saistīts ar zālēm, kas antagonizē dopamīnu-2 (D2) nigrostriatālajā, hipotalāmā un mezolimbiskajā/kortikālajā ceļā vai dopamīna agonistu, piemēram, levodopas, atcelšanu. 5 NMS patoģenēze nav zināma. Pastāv vairākas ierosinātās teorijas: pārmērīga dopamīna blokāde pie D2 receptoriem, ģenētiskais polimorfisms D2 receptoros, simpatoadrenāla hiperaktivitāte un muskuļu un skeleta šķiedru nosliece. Ziņotais NMS sastopamības biežums nav zināms, bet tiek lēsts, ka tas ir 0,03% ar otrās paaudzes antipsihotiskiem līdzekļiem un saistīts ar mirstību 5,6%. 5
Vidējais laiks, kas sākas, ir pirmajā nedēļā pēc jaunu zāļu lietošanas uzsākšanas. 6 Biežākie NMS simptomi ir muskuļu stīvums, hipertermija, izmainīts garīgais stāvoklis un autonomā nestabilitāte ar paaugstinātu kreatīnkināzes līmeni. 5 Citi latenti simptomi var būt disfāgija un sialoreja (vairāk izteikta, ja to izraisa klozapīns). 5
The Psihisko traucējumu diagnostikas un statistikas rokasgrāmata , piektais izdevums (DSM-5), NMS kritēriji ir hipertermija (mutes temperatūra >100,4˚F/38,0˚C vismaz divos gadījumos) un ģeneralizēta muskuļu stīvums vai divas vai vairākas paaugstinātas kreatinīna fosfokināzes, garīgā stāvokļa izmaiņas. , tahikardija, svīšana, paaugstināts asinsspiediens vai asinsspiediena svārstības, urīna nesaturēšana, bālums vai tahipnoja. 7 Diferenciāldiagnozē ir jāizslēdz apstākļi, kuros ir izteikta muskuļu rigiditāte un/vai hipertermija, piemēram, CNS infekcijas, litija intoksikācija, karstuma šoks, letāla katatonija, centrālais antiholīnerģiskais sindroms un ļaundabīga hipertermija. 7
Ārstēšana balstās uz smaguma pakāpi, kas klasificēta pēc Vudberija posmiem (sk 3. TABULA ). Visos posmos ir ieteicams nodrošināt atbalstošu aprūpi un samazināt vai pārtraukt visu iespējamo likumpārkāpēju lietošanu. 5 Pacientiem ar IV–V stadiju ārstēšana ietver IV šķidrumu pievienošanu un dzesēšanas pasākumus. Bromokriptīnu lieto IV un V stadijā, un tas darbojas kā D2 receptoru agonists, lai novērstu jebkādu pārmērīgu dopamīna blokādi. Dantrolēnu lieto V stadijas ārstēšanai pacientiem ar hipertermiju. Tas darbojas, iedarbojoties uz skeleta muskuļiem, izraisot relaksāciju, traucējot kalcija jonu izdalīšanos. 5
Ļaundabīga hipertermija
MH ir reta, narkotiku izraisīta, ģenētiska skeleta muskuļu slimība, kas visbiežāk rodas operāciju zālē. Tiek lēsts, ka tas notiek no 1:10 000 līdz 1:150 000 vispārējo anestēzijas līdzekļu. Vislielākais gadījumu skaits ir vīriešiem, salīdzinot ar sievietēm, un bērniem. MH mirstības rādītāji ir aptuveni 4%. 8
MH ir pārmantojama iezīme un ir cieši saistīta ar noteiktiem ģenētiskiem variantiem. Augsta riska statusu var apstiprināt, ja ir pieejama ģenētiskā pārbaude un ir identificēti MH patogēni ģenētiskie varianti. 8 Iedarbināšanas līdzekļi ietver visus halogenētos inhalācijas anestēzijas līdzekļus (piemēram, izoflurānu, sevoflurānu, desflurānu) un depolarizējošo neiromuskulāro blokatoru sukcinilholīnu. 9
Sākotnējais noformējums izriet no palielinātas vielmaiņas aktivitātes skeleta muskuļu šūnās, kas kompensē palielināto kalcija daudzumu, ko izdala ierosinātāji. Tas noved pie skābekļa patēriņa un oglekļa dioksīda ražošanas palielināšanās. Klasiskās MH diagnostikas pazīmes ietver neizskaidrojamu, negaidītu oglekļa dioksīda, sirdsdarbības ātruma un ķermeņa temperatūras palielināšanos beigās. 8 Iesākums var notikt pat 10 minūšu laikā, iedarbojoties uz izraisītājiem, vai arī aizkavēties uz vairākām stundām. Ģeneralizēts muskuļu stīvums parasti ir norāde, ka MH, iespējams, būs neatgriezenisks. Papildu komplikācijas ir elpceļu acidoze, hiperkaliēmija, aritmijas, mioglobinūrija, diseminēta intravaskulāra koagulācija un nodalījuma sindroms. 8
Pārvaldībā ietilpst tūlītēja reakcijas maiņa un saistīto simptomu ārstēšana (skatīt 4. TABULA ). Turpiniet līdz vielmaiņas stabilitātei 24 stundas, kodola temperatūrai <100,4 °F/38 °C, kreatīnkināzes līmenis turpina samazināties, nav pierādījumu par nepārtrauktu mioglobinūriju un muskuļu stīvums ir mazinājies. 10 Ir mazāk pierādījumu par pretdrudža līdzekļiem, piemēram, acetaminofēnu vai NPL, jo hipertermija ir saistīta ar pārmērīgu siltuma ražošanu skeleta muskuļos, tāpēc trūkst teorētiska ieguvuma. 10 Dantrolēnam un hiperventilācijai jābūt ārstēšanas prioritātei, un, ja tos ātri īsteno, tie var novērst dzīvībai bīstamas hipertermijas attīstību.
Aizmugurējās atgriezeniskās encefalopātijas sindroms
PRES ir smags neiroloģisks stāvoklis, ko parasti novēro jauniem vai pusmūža pieaugušajiem, ar lielāku sastopamību sievietēm. vienpadsmit Mirstība tiek lēsta 3% līdz 6% gadījumu, ja netiek pienācīgi ārstēta. Lielākā daļa pacientu var pilnībā atveseļoties. 12
Biežākie PRES cēloņi ir hipertensija, nieru mazspēja, eklampsija, sepsi, autoimūnas traucējumi un vairāku medikamentu iedarbība (sk. 5. TABULA ). vienpadsmit Tiek uzskatīts, ka PRES attīstība ir saistīta ar traucētu cerebrovaskulāru autoregulāciju, hematoencefālisko barjeru sabrukumu, kas izraisa plazmas ekstravazāciju, un citokīnu izdalīšanos, kas palielina asinsvadu caurlaidību, izraisot intersticiālu vazogēnu tūsku. 12
Ar PRES saistītie simptomi ir encefalopātija, krampji, galvassāpes un redzes simptomi. vienpadsmit PRES ir klīniski radioloģiskā diagnoze, kas jāveic, pamatojoties uz simptomiem un riska faktoriem, un to apstiprina attēlveidošana (CT un MRI). MRI raksturīgais atradums ir divpusēja hiperdensitāte, parasti parieto-pakauša reģionos, kas norāda uz vazogēnu tūsku. vienpadsmit
PRES vadība ietver atbalstošu aprūpi un aizdomīgā iemesla novēršanu vai novēršanu. Atbalsta aprūpe ietver jebkādu elektrolītu anomāliju koriģēšanu, šķidruma reanimācijas nodrošināšanu un pakāpenisku akūtas hipertensijas samazināšanu ar mērķi no 20% līdz 25% pirmajās stundās. vienpadsmit Iespējamās farmakoterapijas ir uzskaitītas 6. TABULA .
Krampji
Zāļu izraisīti krampji (DIS) var rasties pēc akūtas vai hroniskas terapijas vai pēkšņas daudzu medikamentu, tostarp CNS līdzekļu, antibakteriālo, pretvīrusu, kardiovaskulāro līdzekļu, imūnsupresīvo līdzekļu un NPL, kā arī toksīnu un indu lietošanas pārtraukšanas. 13-16 Lai gan DIS var būt pašierobežojoša, ilgstoša krampju aktivitāte var izraisīt hipoksiju, hipotensiju, plaušu aspirāciju, hipertermiju, rabdomiolīzi un metabolisko acidozi. 14 Tiek lēsts, ka DIS sastopamība ir 6% jaunu krampju lēkmju un līdz 9% pacientu ar epilepsijas stāvokli. 14
Mehānisms, ar kuru zāles izraisa krampjus, atšķiras (sk 7. TABULA ). Izmainītu elektroencefalogrammas aktivitāti var izraisīt patoloģiskas ierosmes (t.i., glutamāta, N -metil-d-aspartāts) vai inhibējošie (t.i., gamma aminosviestskābe, glicīns) neirotransmiteri. Inhibējošo vai uzbudināmo ceļu samazināšana izraisa krampjus. 13.14 Citi neirotransmiteri, kuriem ir zināma nozīme krampju lēkmēs, ir norepinefrīns, dopamīns, serotonīns, acetilholīns, histamīns un adenozīns. 14 Turklāt krampjus var izraisīt CNS asins perfūzijas un skābekļa padeves traucējumi, kā arī vielmaiņas traucējumi (piemēram, hipomagniēmija, hiponatriēmija, hipoglikēmija). 14
Sākotnējā ārstēšana ietver pacienta asinsspiediena un sirdsdarbības ātruma stabilizēšanu, pietiekamas skābekļa padeves nodrošināšanu un jebkādas vielmaiņas nelīdzsvarotības novēršanu. 14.17 Sākotnējā pretkrampju terapija ietver IV benzodiazepīnus. Vēlams lietot lorazepāmu 4 mg ik pēc 4 līdz 5 minūtēm; tomēr midazolāmu 5 mg IM var lietot, ja nav pieejama IV piekļuve. Izoniazīda izraisītu krampju gadījumā jāpievieno piridoksīns, dozējot gramos gramos, pamatojoties uz izoniazīda daudzumu vai 25 mg/kg IV, maksimāli 5 g.
Secinājums
Zāļu neirotoksicitāte var būt smaga un, ja tā netiek pienācīgi ārstēta, izraisīt letālu iznākumu. Ir ļoti svarīgi spēt identificēt pazīmes un simptomus, kas saistīti ar katru atšķirīgo toksicitāti, lai varētu īstenot atbilstošu ārstēšanu. Vairumā zāļu izraisītas toksicitātes pirmā pieeja būs izraisītāja likvidēšana un atbalstošas aprūpes nodrošināšana. Farmaceitiem ir būtiska loma zāļu izraisītas toksicitātes noteikšanā un dažādu ārstēšanas stratēģiju pārzināšanā.
ATSAUCES
1. Francescangeli J, Karamchandani K, Powell M, Bonavia A. Serotonīna sindroms: no molekulārajiem mehānismiem līdz klīniskajai praksei. Int J Mol Sci . 2019;20(9):2288. 2. Prakash S, Rathore C, Rana K, Patel H. Pretepilepsijas līdzekļi un serotonīna sindroms — sistemātisks lietu sēriju un gadījumu ziņojumu pārskats. Krampji . 2021;91:117-131.
3. Prakash S, Rathore C, Rana K, Prakash A. Letāls serotonīna sindroms: sistemātisks pārskats par 56 gadījumiem literatūrā. Clin Toxicol (Phila) . 2021;59(2):89-100. 4. Wang RZ, Vashistha V, Kaur S, Houchens NW. Serotonīna sindroms: tā novēršana, atpazīšana un ārstēšana. Cleve Clin J Med . 2016;83(11):810-817.
5. Pileggi DJ, Cook AM. Ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms. Ann Pharmacother . 2016;50(11):973-981. 6. Medikamentu izraisīti kustību traucējumi un citas medikamentu nelabvēlīgās sekas. Vietnē: Psihisko traucējumu diagnostikas un statistikas rokasgrāmata . DSM bibliotēka. American Psychiatric Association Publishing; 2022. gads. https://dsm-psychiatryonline-org.dml.regis.edu/doi/10.1176/appi.books.9780890425787.Medication_Induced_Movement_Disorders.
7. Tse L, Barr AM, Scarapicchia V, Vila-Rodriguez F. Ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms: pārskats no klīniski orientētas perspektīvas. Curr Neuropharmacol . 2015;13(3):395-406. 8. Hopkins PM, Girard T, Dalay S u.c. Ļaundabīga hipertermija 2020: Anesteziologu asociācijas vadlīnijas. Anestēzija . 2021;76(5):655-664.
9. Kims KSM, Kriss RS, Taucs TJ. Ļaundabīga hipertermija: klīniskais pārskats. Adv Anesth . 2019; 37:35-51. 10. Litman RS, Smith VI, Larach MG u.c. Amerikas Savienoto Valstu Ļaundabīgās hipertermijas asociācijas vienprātīgs paziņojums par neatrisinātiem klīniskiem jautājumiem par pacientu ar ļaundabīgu hipertermiju ārstēšanu. Anesth Analg . 2019;128(4):652-659.
11. Triplett JD, Kutlubaev MA, Kermode AG, Hardy T. Aizmugurējās atgriezeniskās encefalopātijas sindroms (PRES): diagnostika un vadība. Prakse Neirol . 2022;22(3):183-189. 12. Gewirtz AN, Gao V, Parauda SC, Robbins MS. Aizmugurējās atgriezeniskās encefalopātijas sindroms. Curr Pain Galvassāpes Rep . 2021; 25(3):19.
13. Larson EA, Accardi MV, Zhong Y u.c. Narkotiku izraisīti krampji: apsvērumi par pamatā esošajiem molekulārajiem mehānismiem. Int J Toxicol . 2021;40(5):403-412. 14. Chen HY, Albertson TE, Olson KR. Zāļu izraisītu krampju ārstēšana. Br J Clin Pharmacol . 2016;81(3):412-419.
15. Wanleenuwat P, Suntharampillai N, Iwanowski P. Antibiotiku izraisītas epilepsijas lēkmes: darbības mehānismi un klīniskie apsvērumi. Krampji . 2020;81:167-174. 16. Gailis HR. Zāļu izraisīts epilepsijas stāvoklis. Epilepsijas uzvedība . 2015;49:76-82.
17. Skolnik A, Monas J. The crashing toxicology patient. Emerg Med Clin North Am . 2020;38(4):841-856. 18. Oruch R, Pryme IF, Engelsen BA, Lund A. Ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms: viegli aizmirstama neiroloģiska ārkārtas situācija. Neiropsihiatriskā ārstēšana . 2017; 13:161-175.
19. Strawn JR, Keck PE Jr, Caroff SN. Ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms. Esmu J Psihiatrija . 2007;164(6):870-876.
Šajā rakstā ietvertais saturs ir paredzēts tikai informatīviem nolūkiem. Saturs nav paredzēts, lai aizstātu profesionālu padomu. Paļaušanās uz jebkādu informāciju, kas sniegta šajā rakstā, ir tikai un vienīgi jūsu pašu risks.
