GLP-1 Ras jaunā loma Parkinsona slimībā
ASV Pharm Apvidū 2025;
Anotācija: Parkinsona slimība (PD) ir progresējoši neirodeģeneratīvi traucējumi, kas izriet no dopamīna trūkuma. Slimībai progresējot, pacientiem ir gan motora, gan nemotora simptomi. Pašlaik pieejamās terapijas ir noderīgas tikai simptomātiskai kontrolei un tai ir tendence zaudēt efektivitāti laika gaitā; Tomēr jaunie dati gan no preklīniskiem pētījumiem ar dzīvniekiem, gan ar II fāzes klīniskajiem pētījumiem parāda glikagonam līdzīgu peptīdu-1 receptoru agonistu ieguvumus, apturot PD progresēšanu. Turklāt tiek veikti vairāk II fāzes un III fāzes pētījumu, lai turpinātu novērtēt šo līdzekļu lomu slimības pārvaldībā.
Parkinsona slimība (PD) ir neirodeģeneratīvs stāvoklis, kas galvenokārt ir saistīts ar dopamīnerģisko neironu deģenerāciju pamatnoteikumā. Tas rada dopamīna trūkumu, izraisot piespiedu, nekontrolējamas kustības, ieskaitot trīci, muskuļu stingrību un līdzsvara un koordinācijas grūtības. PD tiek uzskatīts par progresējošu slimību, jo simptomi laika gaitā pasliktinās. 1.2 Gandrīz 1 miljonam cilvēku Amerikas Savienotajās Valstīs ir PD, un katru gadu tiek diagnosticēti aptuveni 90 000 jaunu gadījumu. Lai arī tipiskais diagnozes vecums ir no 55 līdz 65 gadiem, PD attīstīšanai ikvienam varētu būt risks. Lai arī precīza etioloģija joprojām ir neskaidra, tiek plaši ticēts, ka PD rodas ģenētisko un vides faktoru kombinācija. Papildu veicinošie faktori ir novecošanās un dzīvesveida izvēle. Rādītājs
Tā kā PD pārsvarā ir slimība, kas saistīta ar dopamīna samazināšanos, pašreizējās terapijas koncentrējas uz šī neirotransmitera noārdīšanās atkārtošanu, atdarināšanu vai novēršanu. Šīs pieejas nodrošina simptomātisku atvieglojumu pacientiem ar PD, mazinot piespiedu kustības. Tomēr, ņemot vērā PD progresīvo raksturu, simptomi mēdz pasliktināties, neskatoties uz ārstēšanu, un laika gaitā esošās terapijas sāk zaudēt efektivitāti pat palielinātās devās. Daudzsološi provizoriski dati liecina, ka glikagonam līdzīgajiem peptīdu-1 receptoru agonistiem (GLP-1 RAS) ir neiroprotektīva ietekme pret PD, potenciāli palēninot PD progresēšanu un palīdzot pacientiem saglabāt motorisko funkciju.
Klīniskā prezentācija
PD klīniskais attēlojums parasti tiek iedalīts divās galvenajās grupās: motoriskie simptomi un nemotora simptomi. 1. tabula Nodrošina divu dažādu simptomu veidu piemērus.
Visizplatītākie simptomi PD ir motoriskie simptomi. Faktiski PD klīniskajai diagnozei nepieciešama bradikinēzijas klātbūtne, kam pievienots vismaz viens cits motora simptoms, piemēram, trīce, muskuļu stingrība vai stājas nestabilitāte. Rādītājs
Kopumā motora simptomi laika gaitā pakāpeniski pasliktinās. Sākotnējā stadijā galvenā sūdzība bieži ir trīce vienā augšējā ekstremitātē miera stāvoklī, piemēram, tablešu ritošā kustība. Pacientiem var būt arī grūtības pacelties no krēsla, maigi runāt vai rakstīt ļoti mazā, krampjā. Slimībai progresējot, daudzi motoriskie simptomi mainās no ķermeņa vienas puses uz abām pusēm, lai gan viena puse var būt smagāk ietekmēta. Posturālā nestabilitāte, kas ir izplatītāka PD uzlabotajā stadijā, ir viens no vissarežģītākajiem simptomiem, jo tas ievērojami palielina kritiena risku. Pacientiem var attīstīties parkinsoniešu gaita, kurai raksturīga tālredzīga poza un jāveic nelieli, bet ātrie soļi, kas arī palielina kritiena risku. Viens
Motorijas simptomi ir atsevišķa simptomu kategorija, ko var piedzīvot pacientiem ar PD, kas neietekmē kustību, bet joprojām ir negatīvi ietekmīgi. Tas ietver garīgās veselības pasliktināšanos, atmiņas problēmas, maņu problēmas un sāpju sajūtas. Pakalpojumu sniedzējiem ir svarīgi pastāvīgi pārbaudīt un novērtēt gan motora, gan nemotorus simptomus, lai pienācīgi pielāgotu terapiju. Rādītājs
Ārstēšana
Diemžēl lielākās bažas par pašreizējo terapiju ir tā, ka slimības progresēšanas palēnināšanai vai apturēšanai nav efektīvas ārstēšanas. 3 Dažādu medikamentu, ķirurģiskas iejaukšanās, terapijas un dzīvesveida modifikāciju mērķis ir uzlabot motoriskos un nemotorus simptomus, lai uzlabotu dzīves kvalitāti pacientiem ar PD. Viens Ārstēšana jāuzsāk, kad slimība sāk traucēt ikdienas dzīves, nodarbinātības vai dzīves kvalitātes darbību. Rādītājs
Levodopa joprojām ir galvenais PD ārstēšanas elements, un to sauc par zelta standartu. Tas nodrošina visefektīvāko PD simptomātisko ārstēšanu, un to var izmantot kā monoterapiju vai kombinācijā ar citiem līdzekļiem. Levodopa piedāvā ievērojamas priekšrocības motoriskajā funkcijā, neatkarībā, dzīves kvalitātē un dzīves laikā; Tomēr tā terapeitiskā iedarbība galu galā nolietojas un var izraisīt pat motoriskās komplikācijas, piemēram, svārstības un diskinēzijas. 4 Lai turpinātu kontrolēt PD, var uzsākt papildu terapijas, ieskaitot dopamīna agonistus (DAS), monoamīn oksidāzi B (MAO-B) inhibitorus, katehol- Līdz -metiltransferāzes (COMT) inhibitori un amantadīns. Rādītājs
DAS ietver divus veidus, ergot un neergot, un šie darbi, stimulējot dopamīna receptorus. Neergot das ietver apomorfīnu, pramipeksolu, ropinirolu un rotigotīnu. Tie ir efektīvi kā monoterapija jaunākiem pacientiem un tiem, kuriem ir viegls vai mērens PD. Tos var izmantot arī kā papildinājumu Levodopa, lai samazinātu “izslēgšanas” laiku pacientiem ar motoriskām komplikācijām. Rādītājs Šie līdzekļi ir noderīgi pret diskinēziju, distoniju un motoru svārstībām, taču tiem ir lielāks nemotorisko blakusparādību risks, piemēram, miegainība, stājas hipotensija, perifēra edēma un neiropsihiatriskas problēmas, salīdzinot ar levodopu. 3 DAS konservatīvi jāizmanto gados vecākiem pacientiem vai pacientiem ar kognitīvām problēmām vai demenci, jo palielinās iespējamība attīstīt neciešamu nelabvēlīgu iedarbību. Rādītājs
Ergot Das ietver kabergolīnu, bromokriptīnu un pergolīdu. Tie ir kā neiesgājiena DAS, jo tie palīdz ar diskinēziju un motoru svārstībām, taču to lietošana ir ierobežota sirds blakusparādību dēļ, ieskaitot fibrozi un ierobežojošas sirds vārsta izmaiņas. 3
COMT inhibitori, piemēram, entakapons, opikapons un tolkapons, un MAO-B inhibitori, piemēram, selegilīns, rasagilīns un safinamīds, strādā, uzlabojot Levodopa darbības ilgumu ar to attiecīgo enzīmu kavēšanu. 3 Tās ir noderīgas papildu terapijas, lai mazinātu motoru svārstības pacientiem, kuri ārstēti ar karbidopa/levodopa. Rādītājs
Amantadīns ir narkotika ar nenoteiktu dopamīnerģisko mehānismu, kas kalpo kā alternatīva levodopai jaunākiem pacientiem ar ievērojamu trīci un diskinēzijas risku. Ir noteikts, ka tas, iespējams, ir noderīgs motorisko simptomu ārstēšanai. Tas ir noderīgi, ārstējot diskinēziju, lai gan ir pierādīts, ka tas nav efektīvs motoru svārstību ārstēšanai. 3 Amantadīnu visbiežāk lieto papildus levodopa izraisītas diskinēzijas pārvaldībai un pacientiem, kuriem ir “izslēgtas” epizodes. Rādītājs
Citas zāles, kuras var lietot PD, ir antikolīnerģiskas zāles. Benztropīns un triheksifenidils tiek uzskatīti par efektīviem pret trīci un dažreiz distoniskiem simptomiem; Tomēr to izmantošana ir ierobežota, jo attīstās neciešami antikolīnerģiski nelabvēlīgi notikumi, ieskaitot apjukumu, miegainību, atmiņas traucējumus, sausu muti, aizcietējumus un vizuālas izmaiņas. Gados vecākiem pacientiem, pacientiem ar iepriekš pastāvošiem kognitīvajiem defektiem un pacientiem ar disfāgiju jāizvairās no antiholīnerģiskām zālēm. Rādītājs
T2DM un PD
2. tipa cukura diabēts (T2DM) ir identificēts kā nozīmīgs PD attīstības riska faktors. Nesenā metaanalīze atklāja, ka pacientiem ar T2DM ir par 34% lielāks PD attīstības risks, salīdzinot ar pacientiem, kas nav diabētiķi. 5 Tiek uzskatīts, ka rezistence pret insulīnu ir būtisks pamatā esošais mehānisms, kas saista šīs divas slimības. Insulīnam ir liela loma smadzeņu homeostāzes uzturēšanā un fizioloģisko funkciju regulēšanā. Tāpēc tiek uzskatīts, ka smadzeņu insulīna rezistence veicina neiropatoloģiskos procesus, kas iesaistīti PD. Insulīna rezistences klātbūtne ir saistīta ar mitohondriju disfunkciju, pārmērīgu reaktīvo skābekļa sugu ražošanu un palielinātu A-sinukleīna agregāciju. Ar Turklāt rezistence pret insulīnu var izraisīt dopamīna deģenerāciju un traucēt glikozes metabolismu vairākos smadzeņu reģionos, vēl vairāk saasinot PD progresēšanu. Plkst.
GLP-1 Ras un PD
GLP-1 Ras tradicionāli izmanto T2DM ārstēšanā. Nesen to izmantošana ir paplašinājusies līdz plašākām norādēm, jo to pierādītie ieguvumi dažādos apstākļos, ieskaitot sirds un asinsvadu slimības, nieru slimības un aptaukošanos. Pašlaik šķiet, ka ir atbalstoši dati, ka GLP-1 Ras var būt izdevīgi rezultāti neirodeģeneratīvās slimībās, piemēram, PD. Papildus insulīna rezistences uzlabošanai, hipotētiskais mehānisms PD progresēšanā, in vitro un in vivo pētījumos parādīja, ka GLP-1 RAS var kavēt daudzus ceļus, kas atrodas PD patoģenēzē. Plkst. Šie ceļi ir parādīti 1. attēls Apvidū Papildus izmēģinājumiem ar dzīvniekiem ir klīniski dati, kas atbalsta GLP-1 RAS neiroprotektīvās īpašības. Vienā kohortas pētījumā tika norādīts, ka diabēta pacientiem, kuri izmanto GLP-1 RAS, bija zemāka PD attīstības iespējamība, salīdzinot ar tiem, kuri lieto citus perorālus glikozes līmeņa pazeminošus medikamentus. 8 Turklāt neliels skaits dzīvnieku un klīnisko pētījumu ir uzsvēris atsevišķu GLP-1 RAS, ieskaitot eksenatīdu un lixisenatīdu, priekšrocības. Plkst.
GLP-1 RA pētījumi ar dzīvniekiem
Preklīniskie pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka GLP-1 RAS ir potenciāls uzlabot autofagiju, aizsargāt pret mitohondriju stresu, palielināt dopamīna ražošanu, samazināt neironu zudumu un terminālu denervāciju un uzlabot motorisko funkciju. Dažiem jauniem GLP-1 RAS, piemēram, PT302 un PT320, ir dati, kas parādītu, ka tie var samazināt levodopa izraisīto diskinēziju un dopamīnerģisko deģenerāciju, kas liecina par sinerģiskas terapijas potenciālu ar levodopa. Pētījumi arī liecina, ka semaglutīds, lixisenatīds un liraglutīds var būt izdevīgāks salīdzinājumā ar eksenatīdu, īpaši atjaunojot dopamīna sintēzi un novēršot dopamīnerģisko deģenerāciju. Plkst.
Eksenatīds un PD
Exenatide ir pirmais GLP-1 RA, kuru apstiprināja FDA. Tas ir iegūts no Exendin-4, kas atrodams Gila briesmona siekalās. 9 Tās iespējamā loma PD tika atklāta pēc tam, kad pētījumi ar dzīvniekiem parādīja, ka eksenatīds šķērsoja asins-smadzeņu barjeru grauzēju modeļos un radīja neiroprotektīvu iedarbību. 10 Ir divi klīniskie pētījumi, kas novērtēja eksenatīda efektivitāti PD progresēšanas aizkavēšanā.
Pirmais klīniskais pētījums bija randomizēts, vienreizējs, izpētes pētījums, kas novērtēja eksenatīda lomu 44 dalībniekiem dopamīnerģiskai ārstēšanai ar nodiluma efektiem. No tiem 20 tika norīkoti saņemt 5 mcg subkutāna eksenatīda divas reizes dienā 1 mēnesi, kam sekoja 10 mcg divas reizes dienā 11 mēnešus, bet 24 tika ievietoti kontroles grupā. Primārais parametrs bija izmaiņas no sākotnējā stāvokļa kustību traucējumu sabiedrībā-Apvienotā Parkinsona slimības reitinga skalā (MDS-UPDRS) 3. daļa 12 mēnešu laikā. MDS-UPDRS 3. daļa, 132 punktu skala, mēra Parkinsonijas motora traucējumus ar augstākiem rādītājiem, kas norāda uz pasliktināšanos. 12 mēnešu laikā pacientiem, kuri saņēma eksenatīdu, vidējais uzlabojums bija 2,7 punkti, savukārt kontroles grupas vidējais kritums bija 2,2 punkti, kas norāda uz statistiski nozīmīgu atšķirību 4,9 punktos (95% TI, 0,3–9,4; Pūtīt = .037). Pēc 2 mēnešu mazgāšanas fāzes, kurā notika eksenatīdu terapija, pēcpārbaudes laikā tika saglabāti motoriskie ieguvumi; Tomēr tika atzīmēts, ka nav būtiskas ietekmes uz citiem PD aspektiem, piemēram, simptomiem, kas nav motori vai dzīves kvalitāte. 10
Otrais klīniskais pētījums bija randomizēts, dubultmaskēts pētījums, kas novērtēja Exenatide priekšrocības 60 dalībniekiem. Šajā gadījumā 31 dalībnieks tika norīkots saņemt 2 mg zemādas eksenatīda vienu reizi nedēļā, bet 29 dalībnieki tika norīkoti kontroles grupā. Līdzīga metode kā pirmā pētījuma metode tika izmantota, kurā pacienti 48 nedēļas bija terapijā, kam sekoja 12 nedēļu mazgāšanas periods. Primārais iznākums bija izmaiņas MDS-UPDRS 3. daļas rezultātā. Rezultāti parādīja, ka pacientiem, kuri saņēma eksenatīdu, bija pozitīva ietekme. Konkrēti, pacientiem ar eksenatīdu vidējais uzlabojums bija 2,3 punkti 48 nedēļās, turpretī kontroles grupai vidējais kritums bija 1,7 punkti, ar atšķirību –4,3 punkti (95% TI, –7,1 līdz –1,6; Pūtīt = .0026). Eksenatīdu terapijas priekšrocības tika saglabātas pēc 12 nedēļu mazgāšanas perioda, kad pacientiem ar eksenatīdu bija ievērojama motora funkcijas saglabāšana, salīdzinot ar kontroles grupu. GLP-1 RAS raksturīgā nelabvēlīgā ietekme šajā pētījumā notika līdzīgās frekvencēs, kā iepriekš ziņots pētījumos ar diabēta pacientiem. 11
Abi pētījumi palīdzēja uzsvērt, ka pacienti ar eksenatīdu uzturēja motorisko funkciju, turpretī kontroles grupai aptuveni 1 gada laikā bija pasliktinājusies motoriskā funkcija, norādot, ka eksenatīdam ir zināma labums, kavējot PD progresēšanu.
Lixisenatīds un PD
Lixisenatīds ir vēl viens GLP-1 RA, kas norādīts T2DM ārstēšanai. PD ir tikai viens klīniskais pētījums par lixisenatīdu, novērtējot tā efektivitāti, palēninot motorisko invaliditātes progresēšanu pacientiem agrīnā stadijā 12 mēnešu laikā, kam seko 2 mēnešu mazgāšanas periods. Pētījums bija randomizēts, dubultmaskēts pētījums, kurā analizēja 156 pacientus, kas ārstēti ar dopamīnerģisko terapiju. Šajā pētījumā bija 78 pacienti, kuri 14 dienas saņēma 10 mcg subkutāna lixisenatīda vienu reizi dienā, kam sekoja 20 mcg vienu reizi dienā atlikušo 12 mēnešu periodu, un 78 pacienti, kuri saņēma placebo. Rezultāti parādīja, ka lixisenatīds neizraisīja būtiskas izmaiņas MDS-UPDRS rādītājā. Turpretī placebo grupā rādītāji palielinājās par aptuveni 3 punktiem. Šis atklājums liek domāt, ka lixisenatīds piedāvā dažus neiroprotektīvus ieguvumus, jo MDS-UPDRS rādītāji saglabājās stabili, salīdzinot ar placebo grupas pasliktināšanās rādītājiem; Tomēr lixisenatīda lietošana bija saistīta ar vairāk kuņģa -zarnu trakta blakusparādībām. Turklāt izmēģinājums nespēja apstiprināt nemotora simptomu uzlabojumus ar lixisenatīdu. Viens no ierobežojumiem attiecībā uz šo pētījumu bija tas, ka tajā bija iesaistīti dalībnieki ar agrīnās PD stadijām, tāpēc, lai arī dati liecina, ka lixisenatīds var aizkavēt slimības progresēšanu, lietojumi ir ierobežoti ar pacientiem agrīnā stadijā. 12
Farmaceita loma
Farmaceitiem var būt liela loma pacientu ar PD izglītošanā par pašreizējās terapijas lomu motorisko un nemotoru simptomu ārstēšanā, kā arī palīdzot PD terapijas, piemēram, Levodopa izraisītas diskinēzijas, blakusparādību noteikšanā vai pārvaldībā. Viņi var arī konsultēt ar dažādām nefarmakoloģiskām ārstēšanas metodēm, kas var dot labumu pacientiem ar PD, ieskaitot vingrinājumus, lai uzlabotu līdzsvaru, elastību un motorisko koordināciju. 13
Lai gan pierādījumi liecina, ka GLP-1 RAS var būt neiroprotektīvās īpašības un kavēšanās slimības progresēšana, tas balstījās uz dažiem maziem II fāzes pētījumiem. Lielāks III fāzes pētījums, kurā iesaistīti simtiem vai tūkstošiem pacientu, būtu ideāls, lai apstiprinātu šos ieguvumus. Proti, vairākos notiekošos II un III fāzes klīniskajos pētījumos tiek pārbaudīta eksenatīda, exendin-4, semaglutīda un divu jaunumu narkotiku-PP320 un NLY01-ietekme uz PD progresēšanu. Plkst. Farmaceitiem jābūt rūpīgiem, lai atjauninātu GLP-1 RAS jaunos ieguvumus, īpaši tādās jaunās indikācijās kā PD, un sekojiet jaunu klīnisko datu izlaidumiem, kas pārliecinošāk izceļ GLP-1 RAS lomu PD. Pagaidām viņi var arī palielināt izpratni par esošajiem klīniskajiem datiem no maziem pētījumiem, palīdzot pacientiem ar PD dziļāku izpratni par nākotnes pieejamajām terapijām.
Secinājums
PD progresējošais neirodeģeneratīvais raksturs ir viens no vissarežģītākajiem aspektiem PD pārvaldībā. Kaut arī pašreizējās terapijas sākuma laikā bieži ir efektīvas, laika gaitā tās mēdz zaudēt efektivitāti un nodrošina tikai simptomu kontroli, nerisinot slimības progresējošo raksturu. GLP-1 RAS, piemēram, eksenatīds un lixisenatīds, ir parādījuši ieguvumus, risinot PD patoloģiju pētījumos ar dzīvniekiem un II fāzes klīniskajiem pētījumiem, apturot progresēšanu un simptomu pasliktināšanās pasliktināšanos. Tā būtu unikāla iezīme, kas, ja to apstiprinātu ar III fāzes izmēģinājumiem, var būtiski ietekmēt PD klīnisko pārvaldību. Farmaceitiem vajadzētu būt atjauninātiem par topošajiem klīnisko pētījumu datiem, lai izglītotu pacientus par GLP-1 RAS iespējamo lomu PD, un sniegtu ieteikumus veselības aprūpes sniedzējiem pacientu aprūpes uzlabošanai.
Atsauces
1. Nacionālais novecošanās institūts. Parkinsona slimība: cēloņi, simptomi un ārstēšana. www.nia.nih.gov/health/parkinsons-disease/parkinsons-disease-causes-symptoms-and-treatments. Accessed September 15, 2024.
2. Koch JM, Dashtipour K, Chen JJ. Parkinsona slimība. In: Dipiro JT, Yee GC, Haines St, et al, red. Dipiro farmakoterapija: patofizioloģiska pieeja Apvidū 12. izdevums. Ņujorka, NY: McGraw-Hill; 2023. gads.
3. Fox SH, Katzenschlager R, Lim Sy, et al. Starptautiskā Parkinsona un kustību traucējumu sabiedrības uz pierādījumiem balstīta medicīna pārskats: Parkinsona slimības motorisko simptomu ārstēšanas atjauninājums. MOV DISORD. 2018;
4. Olanow C, Schapira Av. Parkinsona slimība. In: Loscalzo J, Fauci A, Kasper D, et al, red. Harisona iekšējās medicīnas principi Apvidū 21. izdevums. Ņujorka, NY: McGraw-Hill izglītība; 2022.
5. Komici K, Femminella GD, Bencivenga L, et al. Cukura diabēts un Parkinsona slimība: sistemātisks pārskats un metaanalīzes. J Parkinsons Dis. 2021;
6. Ruiz-Pozo VA, Tamayo Trujillo R, Cadena-Ullauri S, et al. Molekulārie mehānismi attiecībās starp rezistenci pret insulīnu un Parkinsona slimības patoģenēzi. Barības vielas. 2023;
7. Kalinderi K, Papaliagkas V, Fidani L. GLP-1 receptoru agonisti: jauna ārstēšana Parkinsona slimībā. Int j mol sci. 2024;
8. Brauer R, Wei L, Ma T, et al. Cukura diabēta medikamenti un Parkinsona slimības risks: kohortas pētījums par pacientiem ar cukura diabētu. Smadzenes. 2020;
9. Triplitt C, Chiquette E. Exenatide: no Gila briesmona līdz aptiekai. J Am Am Pharm asoc Apvidū 2006;
10. AVILES-OLMOS I, DICKSON J, KEFALOPOULOU Z, et al. Eksenatīds un pacientu ar Parkinsona slimību ārstēšana. J Clin Invest. 2013;
11. Athauda D, MacLagan K, Skene SS, et al. Exenatide vienu reizi nedēļā pret placebo Parkinsona slimībā: randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums. Lancet. 2017;
12. Meissner WG, Remy P, Giordana C, et al. Lixisenatīda izmēģinājums agrīnā Parkinsona slimībā. N Engl J ar. 2024;
13. Parkinsona fonds. Vingrinājums. 8ae6d675afe42b7d374db4db2196b1bb9369d208.
Šajā rakstā ietvertais saturs ir paredzēts tikai informatīviem nolūkiem. Saturs nav paredzēts kā profesionālu padomu aizstājējs. Paļaušanās uz visu šajā rakstā sniegto informāciju ir tikai uz jūsu risku.
